Thèse Macroh2a dans Controle du Destin Cellulaire au Cours de la Transition Épithélio-Mésenchymateuse H/F

Université de Lille

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Biologie Santé de Lille
Laboratoire de recherche : Centre de Recherches en Cancérologie de Lille
Direction de la thèse : Mouloud SOUIDI ORCID 0000000167678738
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-28T23:59:59

L'adénocarcinome du pancréas est le cancer digestif ayant le pronostic le plus défavorable avec un taux de survie à 5 ans inférieur à 10%. Ceci est dû à plusieurs facteurs et notamment à un diagnostic tardif, une progression rapide des métastases et une forte aux thérapies. De ce fait, environ 70% des décès des patients atteints de PDAC sont la conséquence de métastases.

La transition épithelio-mesenchymateuse est un processus qui permet à certaines cellules cancéreuses épithéliales de la tumeur primaire d'acquérir un phénotype mésenchymateux. Ce processus est finement régulé au niveau épigénétique notamment par le remplacement des histones conventionnelles par des variants d'histones.

MacroH2A est l'un de ces variants et se singularise par sa grande taille qui représente trois fois celle de l'histone canonique H2A. En raison de la grande taille de son domaine « macro », la substitution de H2A par macroH2A entraîne des effets importants sur l'organisation de la chromatine.

MacroH2A est en général un facteur favorisant la différenciation et agit comme une barrière épigénétique à la dédifférenciation et à l'acquisition de caractéristiques souches par les cellules cancéreuses. Cependant les fonctions des protéines macroH2A sont strictement dépendantes du contexte cellulaire et du cancer considéré.

Le projet de thèse vise à étudier les mécanismes épigénétiques médiés par macroH2A dans le contrôle du destin cellulaire au cours de la transition épithélio-mésenchymateuse.

L'adénocarcinome du pancréas (PDAC) est le cancer digestif ayant le pronostic le plus défavorable avec un taux de survie à 5 ans inférieur à 10%. Ceci est dû à plusieurs facteurs et notamment à un diagnostic tardif, une progression rapide des métastases et une forte résistance intrinsèque ou acquise aux thérapies. De ce fait, environ 70% des décès des patients atteints de PDAC sont la conséquence de métastases.

La transition épithelio-mesenchymateuse (TEM) est un processus qui permet à certaines cellules cancéreuses épithéliales de la tumeur primaire d'acquérir un phénotype mésenchymateux migratoire et invasif. Cette transition se déroule progressivement à travers un continuum d'états intermédiaires hybrides épithélio-mésenchymateux entre les états épithélial et mésenchymateux. Ces états hybrides, caractérisés par une forte plasticité cellulaire, jouent un rôle central dans l'émergence des cellules souches cancéreuses (CSC) responsables de l'hétérogénéité tumorale, de la chimiorésistance et de la rechute métastatique. La TEM est finement régulée notamment par des mécanismes épigénétiques, tels que l'incorporation de variants d'histones.

MacroH2A (mH2A) est un variant d'histone qui diffère de son histone canonique H2A par la présence d'un macrodomaine capable d'interagir avec de nombreuses protéines non histones. Deux gènes distincts codent pour trois protéines mH2A : mH2A1.1 et mH2A1.2 issues de l'épissage alternatif de mH2A1 et mH2A2 produite à partir d'un gène indépendant.

De manière générale, les protéines mH2A contribuent au maintien de l'identité cellulaire en agissant comme une barrière épigénétique contre la reprogrammation somatique et l'acquisition de caractéristiques souches par les cellules cancéreuses. Cependant, leurs fonctions restent fortement dépendantes du contexte tumoral.

En raison de la grande taille de son domaine macro, la substitution de l'histone canonique par ce variant entraîne des répercussions majeures sur la dynamique de la chromatine, notamment sur la transition entre les états ouverts (euchromatine) et compacts (hétérochromatine), ainsi que sur l'organisation tridimensionnelle de la chromatine au sein du noyau.

Le projet vise à élucider les mécanismes épigénétiques médiés par macroH2A dans le contrôle du destin cellulaire au cours de la transition épithélio-mésenchymateuse. Pour cela, il s'agit de :

Axe1- Identifier les signatures moléculaires et les acteurs responsables de la reprogrammation progressive du génome au cours de la TEM

Axe2- Etudier la réorganisation de la chromatine lors de la programmation progressive du génome au cours de la TEM

Axe3- Etudier l'impact des acteurs identifiés sur la reprogrammation épigénétique de la destinée cellulaire.

Axe4- Valider la pertinence des acteurs in vivo sur un modèle murin pré-clinique de cancer du pancréas Pdx-1-Cre ; KRasG12D.

Ce projet vise à comprendre les mécanismes épigénétiques régulés par macroH2A lors de la reprogrammation séquentielle du génome menant à un changement du destin cellulaire des cellules épithéliales le long de l'axe de la transition épithélio-mésenchymateuse et déchiffrer leur mécanistique

Pour comprendre la reprogrammation séquentielle du génome dans le spectre de la transition épithélio-mésenchymateuse, nous analyserons le transcriptome, l'épigénome, l'architecture de la chromatine et l'interactome de mH2A dans les cellules pancréatiques épithéliales soumises à une cinétique de traitement au TGF-, mimant la progression des cellules épithéliales le long de l'axe de la TEM.