Thèse Approche Thérapeutique Innovante pour le Cancer du Pancréas par le Ciblage des Complexes Muc4-Rtk H/F

Université de Lille

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Biologie Santé de Lille
Laboratoire de recherche : Centre de Recherches en Cancérologie de Lille
Direction de la thèse : Isabelle VAN SEUNINGEN ORCID 0000000231312694
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-28T23:59:59

Ce projet de thèse vise à développer des outils thérapeutiques innovants et efficaces ciblant les complexes oncogéniques formés de la mucine MUC4 et des récepteurs à tyrosine kinase surexprimés à la surface des cellules cancéreuses pancréatiques. Le cancer du pancréas est en effet un désert thérapeutique avec une incidence croissante qui égale le taux de mortalité. Il est donc urgent de proposer de nouvelles approches thérapeutiques.
Au laboratoire, nous avons découvert un peptide ligand de MUC4 (peptide I3) qui lie spécifiquement les domaines EGF de MUC4 et permet la resensibilisation des cellules cancéreuses pancréatiques aux thérapies ciblées visant les ErbB et c-Met. Sur la base de nos travaux, nous souhaitons développer un ligand des domaines EGF de MUC4 plus affin, plus spécifique, et plus stable, afin d'amener notre approche de combinaisons thérapeutiques jusqu'à une valorisation et un transfert vers la clinique.
Pour cela, nous envisageons deux approches principales (i) une première se basant sur le peptide ligand identifié au laboratoire qui servira pour cribler d'autres composés avec de meilleures propriétés pharmaceutiques et (ii) une seconde approche reprenant le principe du ciblage des domaines EGF de MUC4 par des affibodies et des nanobodies (collab. Dr. Vincent Aucagne, CBM « Centre de Biophysique Moléculaire », Equipe Chimio-Ingénierie et chémobiologie des peptides et protéines », Orléans).
Dans la première approche, une caractérisation moléculaire de l'interaction du peptide avec les domaines EGF de MUC4 sera poursuivie par des approches de peptide mapping par RMN en collaboration avec le laboratoire « Biologie structurale intégrative » (Dr. Isabelle Landrieu, UMR1167, Lille). De nouvelles petites molécules inhibitrices seront recherchés par criblage de chimiothèques par polarisation de fluorescence et par FRET. Dans la deuxième approche, nous entreprendrons la résolution structurale précise des domaines EGF de MUC4, afin d'identifier des nanobodies et affibodies de haute affinité et spécificité. Après avoir produit sous forme de peptide et purifié les domaines EGF de MUC4, nous produirons des cristaux de ces domaines afin d'étudier leur surface d'interaction avec les RTK pour lesquels nous avons montré des complexes formés avec MUC4 dans nos études précédentes. Après avoir identifié les surfaces d'interactions avec ces RTK, nous pourrons produire, sélectionner et purifier par mirror-image phage-display des affibodies et des nanobodies. Cette étape nous permettra d'obtenir des molécules de haute affinité, de haute spécificité, et de conformation D, moins sensibles aux protéases et moins immunogènes.
Le meilleur candidat thérapeutique obtenu sera ensuite testé en combinaison avec un ADC que nous avons validé lors de notre approche peptide I3. Nous démontrerons l'effet inhibiteur de ces combinaisons in vitro dans des modèles 2D de lignées cellulaires cancéreuses pancréatiques humaines et 3D d'organoïdes tumoraux dérivés de patients (PDTO). Nous montrerons la rupture des complexes par notre candidat thérapeutique par PLA et Co-IP et la sensibilisation aux ADC lorsqu'ils seront couplés à notre candidat, menant à une perte de viabilité et une inhibition de la prolifération et une induction de l'apoptose par l'ADC. Nous confirmerons ces résultats in vivo dans un modèle murin de xénogreffe sous cutanée (mesure de la croissance tumorale et de l'expression par immunohistochimie et par immunofluorescence de marqueurs de la prolifération, de l'apoptose, de MUC4, des RTK et de leur activation). L'absence d'effets cytotoxique et/ou immunogène des nanobodies et affibodies sera vérifiée in vitro et in vivo (injection dans des souris immunocompétentes pour bilan sanguin).
L'ensemble de ces travaux devra nous permettre d'identifier de nouvelles molécules inhibitrices plus affines et plus efficaces pour ensuite aller vers des outils thérapeutiques.

Ce projet est développé dans un contexte où l'incidence du cancer du pancréas ne fait qu'augmenter, notamment dans notre région et qu'il est nécessaire de mieux comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires de la résistance aux traitements actuels (chimiothérapie, immunothérapie et thérapies ciblées) afin de pouvoir identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et ensuite de développer de nouvelles drogues plus efficaces et qui pourront améliorer la prise en charge et le traitement des patients atteints de ce cancer qui reste mortel.
Le cancer du pancréas est en effet un désert thérapeutique avec une incidence croissante qui égale le taux de mortalité. Il est donc urgent de proposer de nouvelles approches thérapeutiques.
Dans ce cadre, le projet de thèse vise à développer des outils thérapeutiques innovants et efficaces ciblant les complexes oncogéniques formés de la mucine MUC4 et des récepteurs à tyrosine kinase à la surface des cellules cancéreuses pancréatiques pour lesquels nous avons montré la preuve de concept de la resensibilisation des cellules cancéreuses pancréatiques aux thérapies ciblées après les avoir traité par le peptide ligand spécifique des domaines EGF de MUC4.

Ce projet impliquera les méthodes suivantes :