Thèse Incidence de la O-Glcnacylation sur la Perte d'Homéostasie Protéique dans la Cachexie Consécutive au Cancer Colorectal. H/F

Université de Lille

Le(la) candidat(e) recruté(e) devra avoir de solides connaissances dans les domaines de la biologie cellulaire et de la physiologie musculaire. Il(elle) devra également démontrer de bonnes connaissances dans les domaines de la biochimie des protéines et des modifications post-traductionnelles.
Compétences recherchées : culture cellulaire, techniques électrophorétiques, western blot, enrichissement protéique, microscopie, immunofluorescence.

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Biologie Santé de Lille
Laboratoire de recherche : UGSF - Unité de Glycobiologie Structurale et Fonctionnelle
Direction de la thèse : Caroline CIENIEWSKI-BERNARD ORCID 0000000314490357
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-28T23:59:59

La cachexie correspond à la fonte musculaire consécutive au cancer ; dans le cas du cancer colorectal, sa prévalence est de 50%. Elle contribue fortement à la morbidité et la mortalité chez les patients souffrant d'un cancer, et diminue dramatiquement leur qualité de vie. De plus, la cachexie réduit la tolérance des patients vis-à-vis des thérapies antitumorales dont elle réduit l'efficacité, tandis qu'elle est elle-même exacerbée par les traitements anti-cancéreux. Il existe donc un cercle vicieux entre la tumeur, les thérapies antitumorales et la cachexie qu'il est indispensable de rompre.
Divers facteurs contribuent au développement de la cachexie, comme les cytokines produites par la tumeur, conduisant à la perte de l'homéostasie protéique. Les mécanismes moléculaires impliqués dans cette dérégulation ne sont encore que partiellement décryptés, l'une des raisons majeures étant que la O-GlcNAcylation n'a jamais été considérée jusqu'à présent. L'objectif de cette thèse est de caractériser et comprendre l'incidence de la O-GlcNAcylation dans la dérégulation des voies de signalisation intracellulaires impliquées dans la perte de l'homéostasie protéique dans des cellules musculaires cachectiques dans un contexte de cancer colorectal. A terme, ce projet de thèse pourra permettre de mieux comprendre l'interrelation entre la tumeur, les thérapies anti-cancéreuses et le muscle, et pourrait conduire à l'émergence de nouvelles stratégies destinées à contrer la cachexie cancéreuse.

Le muscle squelettique est quantitativement le tissu le plus représenté dans l'organisme. Outre sa fonction dans le mouvement et le maintien de l'équilibre, le muscle joue un rôle métabolique essentiel pour l'organisme, notamment glucidique et protéique. A ce titre, le muscle squelettique renferme des protéines dites « mobilisables », dont la dégradation fournira des acides aminés nécessaires aux tissus ou organes en ayant besoin. Dans ce contexte, le muscle souffre d'un hypercatabolisme protéique consécutif au cancer, permettant de fournir aux cellules tumorales les nutriments leur permettant de croitre et proliférer. Pour cela, les cellules tumorales sécrètent diverses molécules de signalisation, dont les cytokines, agissant au niveau du tissu musculaire afin de suractiver les voies de dégradation protéique au détriment de la voie de synthèse. Cet hypercatabolisme protéique conduit à une atrophie musculaire (cachexie) chez des patients souffrant de cancer. En conséquence, la fonction motrice sera dégradée, et les patients voient ainsi leur qualité de vie fortement impactée et amoindrie.
Bien que le muscle ne soit pas le principal tissu impacté par la tumeur, les conséquences de la cachexie sont extrêmement délétères pour le patient. La cachexie augmente de manière significative la morbidité chez les patients cachectiques et est responsable à elle seule de 20% des décès liés au cancer. De plus, elle diminue fortement la réponse des patients aux traitements antitumoraux, ces derniers exacerbant encore la cachexie. Les traitements antitumoraux constituent bien évidemment les traitements de première ligne. Cependant, cibler le muscle squelettique et contrer la cachexie permettrait de rendre plus efficace la réponse des patients à ces traitements tout en améliorant leur qualité de vie.
L'objectif principal de ce projet de thèse est de caractériser finement l'implication de la O-GlcNAcylation dans la dérégulation de l'homéostasie protéique dans des cellules musculaires cachectiques. En effet, les études se focalisant sur la dérégulation des voies de signalisation de la protéostasie dans un contexte de cachexie considèrent exclusivement la phosphorylation. Pourtant, la O-GlcNAcylation est reconnue comme impliquée dans la régulation des voies de signalisation intracellulaires. De plus, nos travaux antérieurs ont montré que la O-GlcNAcylation était un modulateur de l'homéostasie protéique dans le muscle squelettique (atrophie musculaire ou protéotoxicité notamment). Il est essentiel aujourd'hui de caractériser l'incidence de la O-GlcNAcylation dans la dérégulation de l'homéostasie protéique et l'hypercatabolisme protéique dans un contexte de cachexie. Ce projet novateur permettra de mieux comprendre le « dialogue » tumeur-muscle et d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques destinées à interrompre le cercle vicieux tumeur - traitements antitumoraux - muscle.