Thèse Molécules Anti-Alzheimer Conception Synthèse et Exploration Mécanistique de Candidats-Médicaments et de Sondes Chemobiologiques H/F

Doctorat_Gouv

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Biologie Santé de Lille
Laboratoire de recherche : Lille Neurosciences & Cognition
Direction de la thèse : Patricia MELNYK ORCID 0000000295553446
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-28T23:59:59

La maladie d'Alzheimer (MA) est la plus fréquente des maladies neurodégénératives. Il s'agit d'une maladie de progression lente et longtemps asymptomatique qui affecte les capacités cognitives et comportementales. A ce jour, seuls des traitements symptomatiques d'efficacité modérée sont disponibles en France. La MA est caractérisée principalement par deux types de lésions : les dégénérescences neurofibrillaires (DNF), également appelée pathologie Tau et les plaques amyloïdes (pathologie amyloïde). La pathologie amyloïde résulte du dérèglement du métabolisme de la protéine précurseur de l'amyloïde (APP) qui aboutit à la formation et l'agrégation de peptides amyloïdes A synaptotoxiques. La pathologie Tau, quant à elle, est due à l'accumulation intraneuronale et l'agrégation sous forme fibrillaire de la protéine microtubulaire Tau hyper- et anormalement phosphorylée. En parallèle de ces lésions, la MA se caractérise par une neuroinflammation très importante.
Depuis plusieurs années, les équipes de l'UMR-S1172 LilNCog collaborent afin de développer par l'intermédiaire d'une approche phénotypique de nouveaux traitements de la MA. Nous avons développé plusieurs familles de molécules ayant une action sur l'ensemble de ces lésions. La dernière famille, constituée d'un squelette diphénylpyrazole, présente une activité sur les 3 lésions présentées ci-dessus. L'objectif consistera donc à étudier les relations structure activité de cette famille, concevoir de nouveaux analogues cyclisés ainsi qu'une sonde PROTAC dérivée afin de contribuer à l'identification de la cible des composés.

Ce projet sera réalisé au sein du Centre de Recherche Lille Neuroscience & Cognition, dans un contexte fondamental et appliqué, avec des collaborations nationales et internationales.

Le premier objectif comprend la conception, la synthèse et la purification des différentes molécules pour étudier les relations structure-activité et optimiser l'activité. Le second objectif consiste à concevoir et synthétiser une ou plusieurs sondes de type Protac pour contribuer à l'identification de la (les) cible(s) des molécules. L'environnement multidisciplinaire conduit l'étudiant à se former aux différentes techniques pour pouvoir collaborer avec les biologistes et les massistes.

Ce projet fera appel à des méthodes de synthèse organique et de chemical biology. Il sera conduit en interaction avec des biologistes et des massistes. Il conduira l'étudiant(e) à se former aux techniques de synthèse, purification et caractérisation de molécules, mais aussi des différentes techniques de biologie permettant l'évaluation des molécules.