Thèse Fonctionnalisation d'Adduits de Ugi par Voie Radicalaire et Dianionique H/F Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Institut Polytechnique de Paris École nationale supérieure de techniques avancées École doctorale : Ecole Doctorale de l'Institut Polytechnique de Paris Laboratoire de recherche : UCP - Unité Chimie et Procédés Direction de la thèse : Laurent EL KAIM ORCID 0000000157298010 Début de la thèse : 2027-10-01 Date limite de candidature : 2027-05-03T23:59:59 La réaction de Ugi permet d'assembler quatre composants simples pour accéder rapidement à des molécules de type -acylaminoamide. Leur fonctionnalisation ultérieure constitue un moyen efficace d'accroître la diversité moléculaire et de construire des hétérocycles azotés. Nos travaux ont montré que la formation de dianions d'amide permet des alkylations sélectives au carbone peptidique des adduits de Ugi et ouvre l'accès à différentes familles de lactames.

Ce projet de thèse vise à étendre cette approche dans deux directions complémentaires. Le premier axe explorera la C-arylation et la C-hétéroarylation par substitution nucléophile aromatique, en faisant réagir les dianions avec des électrophiles aromatiques activés. Une attention particulière sera portée à la sélectivité entre les sites carboné, azoté et oxygéné, ainsi qu'aux possibilités de cyclisation.

Le second axe étudiera l'oxydation monoélectronique des dianions pour accéder à une réactivité radicalaire au carbone peptidique. Les espèces générées seront engagées dans des cyclisations intramoléculaires, puis dans des piégeages intermoléculaires. L'identification du site d'oxydation et la distinction entre voies polaires et radicalaires seront essentielles, notamment face à la formation concurrente de radicaux centrés sur l'azote.

Associant développement méthodologique et études mécanistiques, le projet cherchera à établir de nouvelles transformations sélectives des adduits de Ugi et à faciliter l'accès à des architectures azotées diversifiées. Il permettra également de mieux comprendre les facteurs gouvernant la réactivité des dianions d'amide et leur conversion en intermédiaires radicalaires. The Ugi reaction combines an aldehyde, an amine, a carboxylic acid and an isocyanide in a single step to afford structurally diverse -acylaminoamides. Subsequent functionalisation of the peptidyl carbon provides a means of further expanding this diversity and constructing nitrogen-containing heterocycles. However, steric hindrance and the presence of several reactive sites make selective intermolecular functionalisation challenging.

Our previous work has shown that double deprotonation of selected Ugi adducts at the amide NH and the peptidyl carbon generates 1,3-amide dianions that undergo efficient C-functionalisation. This approach has enabled the synthesis of -lactams through reaction with diiodomethane [1], access to pyrrolidinones and benzoindolizidine analogues through propargylation [2], and selective alkylations and allylations, including Tsuji-Trost reactions, combined with ring-closing metathesis sequences [3]. We now wish to extend this chemistry further