Thèse les Protéines Neet de Nouvelles Cibles Anticancéreuses pour le Cancer du Sein - un Projet à l'Interface Chimie Biologie Cellulaire et Médecine Personnalisée H/F Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health École doctorale : Neurosciences - Immunologie - Endocrinologie - Signalisation Laboratoire de recherche : Institut de Chimie des Substances Naturelles Direction de la thèse : Marie-Pierre GOLINELLI ORCID 0000000267388631 Début de la thèse : 2027-10-01 Date limite de candidature : 2027-02-01T23:59:59 Les protéines de la famille NEET (CISD1 à 3 chez l'humain) sont des protéines atypiques contenant un centre fer-soufre [2Fe-2S] labile, capables de le transférer à d'autres partenaires. Elles émergent aujourd'hui comme des régulateurs redox clés de la cellule, contrôlant notamment l'homéostasie du fer. Leur localisation est singulière : CISD1 à la surface externe de la mitochondrie, CISD2 à la surface du réticulum endoplasmique au niveau des sites de contact mitochondrie-RE, et CISD3 dans la matrice mitochondriale. Nos travaux récents, menées notamment sur des lignées cellulaires et des biopsies de patientes, montrent que l'une de ces protéines est fortement surexprimée dans une sous-classe de cancers du sein. Ce projet va réunir des diverses disciplines- biochimie des centres Fe-S, biologie redox, imagerie cellulaire, chimie médicinale et oncologie - autour d'une question fondamentale : les protéines NEET peuvent-elles devenir de nouvelles cibles thérapeutiques dans le cancer du sein ?
Le projet s'articulera autour de trois axes complémentaires :
1. Biologie cellulaire - impact de la surexpression de la protéine NEET sur les homéostasies du fer, du cuivre et du stress oxydant, ainsi que sur la morphologie et la dynamique de la mitochondrie et du réticulum endoplasmique (microscopie à fluorescence, microscopie électronique, FACS, spectrométrie de masse...).
2. Chimie et criblage de molécules - cribler des librairies de molécules synthétiques et de substances naturelles (notamment la chimiothèque de l'ICSN) pour identifier de nouveaux composés capables de déstabiliser les centres Fe-S des protéines NEET, modélisation moléculaire.
3. Oncologie translationnelle - évaluer comment la surexpression d'une protéine NEET modifie la sensibilité des cellules à des traitements anticancéreux actuels ou en développement, dans la perspective d'une thérapie personnalisée du cancer du sein.
Dans le cadre du cancer du sein, nous avons récemment montré qu'une sous-classe moléculaire de tumeurs surexprime fortement l'une des protéines NEET. Pourtant, l'effet phénotypique de cette surexpression sur les cellules cancéreuses n'a pas encore été établi, pas plus que la manière dont elle peut moduler la réponse aux traitements anticancéreux couramment utilisés ou en développement. Par ailleurs, les protéines NEET apparaissant désormais comme des cibles prometteuses dans la lutte contre le cancer, il devient essentiel de rechercher, au sein de librairies de molécules synthétiques et de substances naturelles, de nouveaux composés capables d'affecter la stabilité des centres Fe-S de ces protéines - à la fois comme outils chimiques pour sonder leur fonction et comme têtes de série vers de nouvelles stratégies thérapeutiques. Il s'agira de caractériser les conséquences de la surexpression d'une des trois protéines NEET dans une sous-classe de cancers du sein et d'identifier de nouvelles molécules qui affectent la stabilité des centres Fe-S des protéines NEET.