Thèse Vers des Traitements Plus Efficaces et Abordables de la Leishmaniose Photosensibilisateurs Chiraux de Type Phtalocyanine pour Optimiser la Thérapie Photodynamique. H/F Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Chimie École doctorale : Sciences Chimiques : Molécules, Matériaux, Instrumentation et Biosystèmes Laboratoire de recherche : Institut Lavoisier de Versailles Direction de la thèse : David KREHER ORCID 0000000209685224 Début de la thèse : 2027-04-01 Date limite de candidature : 2026-11-15T23:59:59 La leishmaniose est une maladie parasitaire tropicale négligée qui constitue un problème majeur de santé publique, notamment dans les pays à ressources limitées. Les traitements actuellement disponibles présentent plusieurs inconvénients, notamment une toxicité élevée, des coûts importants et l'émergence de résistances. Dans ce contexte, la thérapie photodynamique (TPD) représente une approche thérapeutique prometteuse, reposant sur l'activation de photosensibilisateurs par la lumière afin de générer des espèces réactives de l'oxygène capables de détruire les parasites.

Ce projet de thèse vise à développer une nouvelle génération de photosensibilisateurs chiraux associant des unités hélicéniques à des macrocycles de type phtalocyanine. Ces architectures moléculaires originales permettront de combiner les propriétés chiroptiques des hélicènes avec les propriétés d'absorption dans le rouge et le proche infrarouge des phtalocyanines, ainsi que leur capacité à produire de l'oxygène singulet.

Les travaux porteront dans un premier temps sur la conception, la synthèse et la caractérisation structurale de ces systèmes -conjugués chiraux. La séparation des énantiomères sera réalisée par chromatographie liquide haute performance chirale (HPLC). Une étude approfondie de leurs propriétés photophysiques et chiroptiques sera ensuite menée, notamment par spectroscopies d'absorption, de fluorescence et de dichroïsme circulaire électronique, ainsi que par la détermination des rendements quantiques de production d'oxygène singulet.

Enfin, l'activité photodynamique des composés sera évaluée contre différentes formes de Leishmania, à travers des études biologiques in vitro et in vivo. Une attention particulière sera portée à la comparaison des énantiomères (P) et (M) et de leurs mélanges racémiques afin de déterminer l'influence de la chiralité sur l'efficacité et la sélectivité du traitement.

Ce projet interdisciplinaire, mené en collaboration entre l'Institut Lavoisier de Versailles (France) et l'Université Ibn Zohr (Maroc), ambitionne d'établir de nouvelles relations structure-chiralité-propriétés photophysiques-activité biologique et de contribuer au développement de stratégies photothérapeutiques innovantes contre la leishmaniose. La leishmaniose est une maladie parasitaire tropicale négligée qui constitue un problème majeur de santé publique, notamment dans les régions à ressources limitées. Les traitements conventionnels, tels que les antimoniaux pentavalents, l'amphotéricine B et la miltéfosine, présentent plusieurs limitations, notamment une toxicité systémique, des coûts élevés, des traitements prolongés et l'émergence de résistances.

La thérapie photodynamique (TPD) représente une alternative prometteuse, particulièrement pour la leishmaniose cutanée. Elle repose sur l'activation d'un photosensibilisateur par une source lumineuse appropriée, conduisant à la production d'espèces réactives de l'oxygène capables de détruire les parasites.

Parmi les photosensibilisateurs étudiés, les phtalocyanines présentent un intérêt particulier grâce à leur forte absorption dans le rouge et le proche infrarouge (650-800 nm), leur photostabilité et leur capacité à générer de l'oxygène singulet.

Par ailleurs, la chiralité moléculaire joue un rôle essentiel dans les interactions avec les systèmes biologiques et peut influencer l'internalisation cellulaire, l'accumulation intracellulaire et l'efficacité thérapeutique. Cependant, son influence sur l'efficacité de la thérapie photodynamique contre la leishmaniose reste largement inexplorée.

Ce projet propose ainsi de combiner les propriétés photophysiques des phtalocyanines avec les propriétés chiroptiques des hélicènes énantiopurs afin de développer une nouvelle famille de photosensibilisateurs chiraux et d'étudier l'influence de leur configuration absolue sur l'activité photodynamique anti-leishmanienne. L'objectif principal de ce projet de thèse est de développer de nouveaux photosensibilisateurs organiques chiraux, robustes et stables, associant des unités hélicéniques à des macrocycles de type phtalocyanine, pour des applications en thérapie photodynamique contre la leishmaniose.

Les objectifs spécifiques sont :

Concevoir, synthétiser et caractériser de nouvelles architectures moléculaires chirales à base de phtalocyanines et d'hélicènes.

Étudier leurs propriétés photophysiques et chiroptiques, notamment leur capacité à générer de l'oxygène singulet.

Comparer les propriétés et l'activité photodynamique des deux énantiomères (P) et (M) et de leurs mélanges racémiques.

Évaluer leur efficacité anti-Leishmania in vitro sur les formes promastigotes et amastigotes, puis in vivo sur des modèles animaux.

Établir des relations entre la structure moléculaire, la chiralité, les propriétés photophysiques et l'activité biologique afin d'optimiser l'efficacité et la sélectivité des photosensibilisateurs. La méthodologie repose sur une approche interdisciplinaire associant synthèse organique, caractérisations structurales, études photophysiques et chiroptiques et évaluations biologiques.

1. Synthèse et caractérisation moléculaire : Synthèse d'hélicènes fonctionnalisés par des dérivés de phtalonitrile, suivie d'une résolution énantiomérique par HPLC chirale. Une étape de cyclotétramérisation permettra ensuite d'obtenir des phtalocyanines fonctionnalisées par des unités hélicéniques. Les composés seront caractérisés principalement par spectroscopie RMN et spectrométrie de masse.

2. Caractérisations photophysiques et chiroptiques : Étude des spectres d'absorption et d'émission, des rendements quantiques de fluorescence et de production d'oxygène singulet, du dichroïsme circulaire électronique, de la réponse à la lumière circulairement polarisée, de l'influence du micro-environnement et de la photostabilité.

3. Évaluation biologique in vitro : Étude de l'activité photodynamique des composés contre les formes promastigotes et amastigotes de Leishmania major. La viabilité parasitaire sera notamment évaluée par des tests à la résazurine. Des études sur les amastigotes intramacrophagiques permettront d'évaluer l'efficacité des photosensibilisateurs dans un environnement intracellulaire. Les conditions irradiées et non irradiées seront comparées.

4. Évaluation biologique in vivo : Les photosensibilisateurs sélectionnés seront étudiés sur des modèles murins infectés par Leishmania major. Leur efficacité sera évaluée après application topique et irradiation lumineuse, notamment par des analyses histologiques.

Une attention particulière sera portée à la comparaison des énantiomères (P) et (M) et des mélanges racémiques afin d'identifier l'influence de la chiralité sur l'efficacité photodynamique.