Thèse Modélisation Multi-Échelle des Interactions et du Transport des Oligomères de Styrène dans les Membranes Bactériennes H/F Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : ENS de Lyon École doctorale : EDISS - Interdisciplinaire Sciences-Santé Laboratoire de recherche : LBMC: Laboratoire de biologie et de modélisation de la cellule Direction de la thèse : Paulo TELLES DE SOUZA ORCID 0000000306601301 Début de la thèse : 2027-01-01 Date limite de candidature : 2026-11-30T23:59:59 La pollution plastique constitue une préoccupation environnementale majeure, notamment en raison de la libération de composés de faible masse moléculaire lors de la dégradation des polymères. Parmi ces composés, les oligomères de styrène issus de la dégradation du polystyrène représentent une classe émergente de contaminants environnementaux capables d'interagir directement avec les membranes biologiques. Cependant, les mécanismes moléculaires gouvernant leur incorporation, leur distribution et leurs effets potentiels sur les membranes bactériennes restent encore mal compris.

Cette thèse, réalisée dans le cadre du projet ANR SOULMATE, vise à étudier les interactions, l'incorporation et le transport des oligomères de styrène dans les membranes bactériennes à l'aide d'une approche de modélisation moléculaire multi-échelle. Une attention particulière sera portée aux propriétés physico-chimiques de ces molécules, à leur affinité pour différentes régions des membranes ainsi qu'aux mécanismes moléculaires gouvernant leur insertion et leur translocation à travers les bicouches lipidiques.

Le travail reposera principalement sur des simulations de dynamique moléculaire à différents niveaux de résolution. Les modèles à gros grains, notamment ceux fondés sur le champ de force Martini 3, permettront d'explorer le partitionnement, l'insertion et la distribution des oligomères, ainsi que leurs effets sur les propriétés membranaires, à des échelles spatiales et temporelles étendues. Des simulations à résolution atomique apporteront une description plus détaillée des interactions moléculaires. Ces approches seront complétées par des techniques d'échantillonnage avancé et des calculs d'énergie libre afin de caractériser les mécanismes d'insertion et de translocation ainsi que les barrières énergétiques associées.

L'influence de la composition lipidique, de la charge, de la fluidité et de la courbure membranaire sera également étudiée à partir de modèles représentatifs des membranes de bactéries à Gram positif et à Gram négatif. Les résultats des simulations seront comparés aux observations expérimentales obtenues par les partenaires du consortium SOULMATE, afin d'établir des liens entre les interactions à l'échelle moléculaire et les modifications des propriétés membranaires.

Cette recherche permettra de mieux comprendre, à l'échelle moléculaire, comment les oligomères de styrène interagissent avec les membranes bactériennes et peuvent en perturber les propriétés. Les modèles et approches computationnelles développés contribueront à une meilleure compréhension de la pollution plastique à l'échelle moléculaire et pourront soutenir de futures études sur les effets environnementaux et biologiques des contaminants émergents. Plastic degradation releases low-molecular-weight compounds that are increasingly recognized as environmental contaminants. Among these, styrene oligomers (SOs), derived from polystyrene breakdown, are particularly relevant because their hydrophobic and aromatic character favors interactions with biological membranes. Unlike larger plastic particles, these molecular-sized contaminants can incorporate directly into lipid bilayers and modify their physicochemical properties.

Previous experimental studies have shown that styrene oligomers accumulate within model lipid membranes, alter membrane phase transitions, and affect lipid organization and miscibility. However, most investigations have focused on relatively simple lipid compositions, whereas bacterial membranes contain complex mixtures that vary substantially among species.

Bacterial membranes contain different proportions of phosphatidylethanolamine, phosphatidylglycerol, cardiolipin, and other lipids. These variations influence membrane charge, packing, and fluidity and may consequently affect oligomer insertion, localization, and transport. The molecular mechanisms governing these processes remain poorly understood, particularly for membranes representative of Gram-positive and Gram-negative bacteria.

The ANR SOULMATE project combines experimental membrane biophysics, molecular simulations, and microbiological studies to investigate how styrene oligomers interact with bacterial membranes and potentially affect bacterial physiology. This PhD will focus on molecular dynamics simulations, providing a detailed description of oligomer-lipid interactions and helping interpret experimental observations from the other project partners.

By studying the incorporation and effects of styrene oligomers in bacterial membranes, the thesis will contribute to understanding the molecular consequences of plastic-derived environmental contaminants. The main objective of this PhD is to understand how styrene oligomers, small molecular contaminants released during polystyrene degradation, interact with bacterial lipid membranes. Multiscale molecular simulations will be used to characterize their incorporation, distribution, transport, and effects on membrane properties.

The specific objectives are to:

1) Develop and validate Martini 3 coarse-grained models of styrene oligomers and construct representative bacterial membranes with different lipid compositions.

2) Characterize oligomer partitioning, insertion, localization, orientation, and translocation across lipid bilayers, examining the influence of membrane composition, charge, fluidity, and cardiolipin content.

3) Determine the thermodynamic and kinetic factors governing oligomer insertion and transport using molecular dynamics simulations, enhanced sampling, and free-energy calculations.

4) Investigate how styrene oligomers affect membrane organization, including lipid order, membrane thickness, curvature, and domain formation.

5) Extend the simulations to more complex systems, including vesicles, liposomes, and selected experimental configurations, and refine key molecular interactions through atomistic simulations.

6) Compare simulation results with experimental observations from the SOULMATE partners to identify relationships between oligomer uptake, changes in membrane properties, and potential biological effects. The project will combine coarse-grained (CG) and atomistic molecular dynamics (MD) simulations to investigate how styrene oligomers interact with bacterial lipid membranes.

The initial work will focus on developing and validating Martini 3 parameters for styrene oligomers and constructing representative bacterial membrane models. Membranes mimicking Gram-negative (Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa) and Gram-positive (Lactobacillus plantarum) bacteria will be built using mixtures of phosphatidylethanolamine, phosphatidylglycerol, cardiolipin, and other relevant lipids. Lipid composition, charge, saturation, and membrane fluidity will be systematically varied.

Coarse-grained simulations will characterize oligomer partitioning, insertion depth, orientation, distribution, and translocation across lipid bilayers. Changes in membrane organization will be quantified by analyzing lipid order, membrane thickness, curvature, and domain formation.

Enhanced sampling methods, including metadynamics when appropriate, will be used to calculate free-energy profiles and investigate the energetic barriers and kinetics associated with oligomer insertion and translocation.

The simulations will also reproduce selected experimental conditions investigated by SOULMATE partners, including curved membranes, liposomes, fluorescent probes, and configurations representing oligomer transfer from surface-supported layers to bacterial membranes. Selected coarse-grained configurations will be backmapped to atomistic resolution using CHARMM-based models to examine specific oligomer-lipid interactions and validate the results.

Molecular systems will be prepared and simulated using tools such as GROMACS, Polyply, CHARMM-GUI, COBY, and TS2CG. Large-scale calculations will be performed using local and national high-performance computing resources.

Simulation results will be compared with experimental measurements from the SOULMATE consortium to explain oligomer uptake, partitioning, and changes in membrane properties.