Thèse Profils Trajectoires sur Liste d'Attente et Prédiction du Risque de Décès ou de Sortie de Liste des Candidats à la Transplantation Hépatique Approches Non Supervisées Apprentissage Automatiq H/F Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Est Créteil École doctorale : Santé Publique Laboratoire de recherche : IMRB - Institut Mondor de Recherche Biomédicale Direction de la thèse : Etienne AUDUREAU Début de la thèse : 2026-11-01 Date limite de candidature : 2026-11-09T23:59:59 La transplantation hépatique (TH) est le traitement de référence de la cirrhose décompensée et d'une partie des carcinomes hépatocellulaires (CHC). Faute de greffons en nombre suffisant, 15 à 20 % des candidats inscrits en Europe décèdent ou sortent de liste pour aggravation avant d'être transplantés. L'allocation des greffons repose sur le score MELD, dont la capacité discriminante a diminué (C-index de 0,67 à 0,70 dans les cohortes récentes) avec l'évolution du profil des candidats. Le MELD ne prédit pas le risque de sortie de liste des patients atteints de CHC, sous-estime la sévérité de l'hépatopathie chez les femmes et ne tient pas compte de la survie attendue après la greffe.

Cette thèse s'inscrit dans le projet européen LEOPARD (Horizon Europe, grant agreement n° 101080964), coordonné par l'AP-HP, qui réunit les principales organisations européennes de partage d'organes (Agence de la biomédecine, Centro Nazionale Trapianti, Eurotransplant, Organización Nacional de Trasplantes) afin de développer de nouveaux outils de priorisation des candidats. Elle correspond aux tâches 4.2 et 4.3 du lot de travail consacré à la modélisation et aux analyses statistiques. Les travaux s'appuieront sur la cohorte prospective de développement LEOPARD TVDCS (NCT06675604) qui prévoit d'inclure 3 000 candidats adultes inscrits dans 60 centres de sept pays européens, et sur la cohorte de validation externe PVC1 (NCT06723275 ; 600 patients prévus).

La thèse poursuit trois objectifs. (1) Identifier les profils phénotypiques des candidats à l'inscription et leurs trajectoires d'évolution sur liste d'attente, et évaluer leur association avec le décès ou la sortie de liste. Les profils seront identifiés par classification non supervisée (classification hiérarchique, modèles de mélange, cartes auto-organisatrices, arbres binaires non supervisés), et les trajectoires du MELD, de ses composantes, de l'alpha-foetoprotéine et de la charge tumorale par les algorithmes kml/kml3d et des modèles mixtes à classes latentes. Le devenir sur liste sera analysé dans un cadre de risques concurrents et multi-états. (2) Développer et valider de nouveaux modèles prédictifs du décès ou de la sortie de liste tenant compte du risque concurrent de transplantation. Des modèles de régression de référence (Cox cause-spécifiques, Fine et Gray pénalisés) seront comparés à des méthodes d'apprentissage automatique (forêts aléatoires de survie pour risques concurrents, boosting, réseaux de neurones) et à des modèles de prédiction dynamique par landmark. Les performances (discrimination, calibration, score de Brier, NRI, courbes de décision) seront comparées à celles du MELD, du MELD-Na, du MELD 3.0 et des scores CLIF-C, et rapportées par sexe, pays et indication, selon les recommandations TRIPOD+AI ; les prédictions seront rendues interprétables par des valeurs SHAP. (3) Estimer le bénéfice de survie de la transplantation, défini comme la différence de survie moyenne restreinte entre greffe et maintien sur liste, selon les profils et le niveau de risque prédit, par stratification séquentielle et émulation d'essais cibles séquentiels avec modèles structuraux marginaux, afin de vérifier qu'une priorisation fondée sur les modèles LEOPARD n'altère pas les résultats après greffe.

Les résultats contribueront directement à la conception de règles d'allocation des greffons hépatiques plus performantes et plus équitables en Europe. Transplantation hépatique et allocation des greffons fondée sur le score MELD
La transplantation hépatique (TH) est le traitement de référence de la cirrhose décompensée (CD) et d'une partie des carcinomes hépatocellulaires (CHC). Plus de 5 000 TH sont réalisées chaque année en Europe, la CD et le CHC représentant respectivement environ 50 % et 35 % des indications. Le nombre de candidats inscrits excède le nombre de greffons disponibles : 15 à 20 % des patients inscrits décèdent ou sortent de liste pour aggravation avant d'être transplantés, avec des écarts importants entre pays européens, liés aux différences de taux de prélèvement, de pratiques d'inscription et de règles d'allocation (Burra, Samuel et al. 2021, Di Maira, Cailliez et al. 2025).
Depuis le début des années 2000, la majorité des organisations de partage d'organes (Organ Sharing Organizations, OSO) allouent les greffons selon un principe de priorité aux patients les plus graves (« sickest first »), fondé sur le score MELD (Model for End-stage Liver Disease). Ce score combine la bilirubinémie, la créatininémie et l'INR pour prédire la mortalité à 3 mois (Kamath, Wiesner et al. 2001). Des versions successives ont intégré la natrémie (MELD-Na) (Kim, Biggins et al. 2008), puis le sexe et l'albuminémie (MELD 3.0) (Kim, Mannalithara et al. 2021), et des recalibrations régionales ont été proposées, comme le ReMELD pour la zone Eurotransplant (Goudsmit, Putter et al. 2021). En France, l'allocation repose sur un score national construit à partir du MELD (« Score Foie »), introduit en 2007 (Jasseron, Francoz et al. 2019).
La capacité discriminante du MELD a diminué : le C-index, voisin de 0,80 lors de sa validation initiale, se situe entre 0,67 et 0,70 dans les cohortes récentes (Godfrey, Malik et al. 2019, D'Amico, Maruzzelli et al. 2021). Ce déclin accompagne l'évolution du profil des candidats : recul des indications liées au VHC depuis l'arrivée des antiviraux à action directe, augmentation des hépatopathies métaboliques et alcooliques, candidats plus âgés et plus comorbides, inscription de patients en insuffisance hépatique aiguë sur chronique (acute-on-chronic liver failure, ACLF) (Belli, Perricone et al. 2018, Belli, Duvoux et al. 2021). Le MELD ne prédit pas non plus le risque de sortie de liste des patients atteints de CHC, qui dépend de la progression tumorale : ces patients, qui représentent 35 à 40 % des inscrits, sont priorisés par des points d'exception attribués de façon conventionnelle (Heimbach 2020). Enfin, le MELD sous-estime la sévérité de l'hépatopathie chez les femmes, en partie par l'intermédiaire de la créatininémie, ce qui se traduit par un moindre accès à la greffe (Allen, Heimbach et al. 2018, Wiering, Aigner et al. 2025).
Hétérogénéité des candidats et trajectoires sur liste d'attente
Plusieurs facteurs pronostiques indépendants du MELD ont été décrits chez les patients atteints de CD : défaillances d'organes extra-hépatiques et ACLF (Moreau, Jalan et al. 2013), scores CLIF-C ACLF et CLIF-C AD (Jalan, Saliba et al. 2014, Jalan, Pavesi et al. 2015), fragilité (Lai, Rahimi et al. 2019), ainsi que des marqueurs biologiques usuels (albuminémie, natrémie, marqueurs de l'inflammation). Chez les patients atteints de CHC, le risque de sortie de liste et le risque de récidive après greffe dépendent de la charge tumorale, de la réponse aux traitements locorégionaux, du niveau de l'alpha-foetoprotéine (AFP) et de sa cinétique (Duvoux, Roudot-Thoraval et al. 2012, Mehta, Dodge et al. 2013, Giard, Mehta et al. 2018).
Cette hétérogénéité est le plus souvent abordée variable par variable, ou au moyen de catégories cliniques prédéfinies (indication, étiologie, présence d'une ACLF). Des approches non supervisées (classification hiérarchique, modèles de mélange, cartes auto-organisatrices, arbres binaires non supervisés) permettent d'identifier des sous-groupes de candidats partageant une combinaison de caractéristiques sociodémographiques, de comorbidités et de sévérité, dont le pronostic sur liste peut différer (Fraiman, Ghattas et al. 2013). L'état clinique des candidats évolue en outre pendant l'attente : la variation du MELD au cours du temps porte une information pronostique propre (Merion, Wolfe et al. 2003), et l'évolution de l'AFP et de la charge tumorale conditionne la sortie de liste des patients atteints de CHC. Les méthodes de classification de trajectoires longitudinales (kml, kml3d, modèles mixtes à classes latentes) (Genolini, Alacoque et al. 2015, Proust-Lima, Philipps et al. 2017) n'ont pas, à notre connaissance, été appliquées à des données prospectives multinationales de candidats européens à la TH.
Modèles prédictifs et apprentissage automatique pour la priorisation des candidats
Des approches d'apprentissage automatique ont été proposées pour dépasser les limites du MELD. L'algorithme OPOM, développé par arbres de décision optimisés sur la base américaine de l'OPTN, prédisait la mortalité à 3 mois sur liste mieux que le MELD, y compris chez les candidats bénéficiant de points d'exception (Bertsimas, Kung et al. 2019). D'autres travaux ont porté sur la sortie de liste des patients atteints de CHC (Kwong, Hameed et al. 2022, Norman, Mehta et al. 2025) ou sur l'équité entre les sexes, avec le modèle GEMA et sa déclinaison par apprentissage automatique (Rodríguez-Perálvarez, Gómez-Orellana et al. 2023, Gómez-Orellana, Rodríguez-Perálvarez et al. 2025). Ces modèles reposent pour la plupart sur des registres nationaux rétrospectifs, avec un nombre restreint de prédicteurs et une validation externe limitée, et aucun n'a été adopté à ce jour par les OSO européennes (Spann, Yasodhara et al. 2020).
Sur le plan méthodologique, la prédiction du décès ou de la sortie de liste relève d'un cadre de risques concurrents, la transplantation empêchant l'observation de l'événement d'intérêt ; ne pas en tenir compte conduit à surestimer l'incidence cumulée des événements sur liste (Putter, Fiocco et al. 2007). Les méthodes d'apprentissage adaptées aux données censurées et aux risques concurrents, comme les forêts aléatoires de survie (Ishwaran, Kogalur et al. 2008, Ishwaran, Gerds et al. 2014), doivent être comparées à des modèles de régression de référence (modèles de Cox cause-spécifiques, modèle de Fine et Gray) (Fine and Gray 1999), et développées et rapportées selon les recommandations en vigueur (Riley, Snell et al. 2019, Collins, Moons et al. 2024). La transparence des algorithmes conditionne enfin leur acceptabilité par les cliniciens, les patients et les OSO, comme l'ont montré les débats suscités par le schéma d'allocation britannique (Attia, Rowe et al. 2023).
Du risque sur liste au bénéfice de survie de la transplantation
Un système fondé sur l'urgence priorise les patients dont le risque de décès sur liste est le plus élevé, sans prendre en compte leur survie attendue après la greffe. Le bénéfice de survie (survival benefit) correspond à la différence entre la survie attendue avec transplantation et la survie attendue en restant sur liste ; il intègre à la fois l'urgence et l'utilité de la greffe (Merion, Schaubel et al. 2005, Schaubel, Guidinger et al. 2009). Le Royaume-Uni a adopté en 2018 un schéma d'allocation national fondé sur un score de bénéfice (Transplant Benefit Score) (Gimson 2020). Chez les patients atteints de CHC, le bénéfice de la TH en intention de traiter varie avec la sévérité de l'hépatopathie et les caractéristiques tumorales (Vitale, Huo et al. 2015, Lai, Vitale et al. 2017).
L'estimation de ce bénéfice soulève des difficultés méthodologiques : la transplantation est une exposition dépendante du temps, attribuée en fonction de l'état du patient, lui-même évolutif pendant l'attente. Les comparaisons directes entre patients transplantés et non transplantés sont exposées au biais de temps immortel et à la confusion dépendante du temps. Des méthodes adaptées ont été développées : stratification séquentielle (Schaubel, Wolfe et al. 2006), émulation d'essais cibles séquentiels et modèles structuraux marginaux (Gran, Røysland et al. 2010, Hernán and Robins 2016, Keogh, Gran et al. 2023). Dans le cadre de LEOPARD, ces analyses doivent permettre de vérifier qu'une modification des règles de priorisation n'altère pas les résultats après greffe.
Le projet européen LEOPARD
Le projet LEOPARD (Liver Electronic Offering Platform with ARtificial intelligence-based Devices ; Horizon Europe, grant agreement n° 101080964), coordonné par l'AP-HP (Pr C. Duvoux), réunit les principales OSO européennes (Agence de la biomédecine, Centro Nazionale Trapianti, Eurotransplant, Organización Nacional de Trasplantes), des sociétés savantes, des laboratoires de recherche, des partenaires industriels et des associations de patients. Il repose sur la constitution d'un fichier pré-greffe harmonisé entre OSO, intégrant des prédicteurs récemment décrits, et sur des cohortes prospectives multicentriques de développement et de validation.
Le lot de travail 4 (WP4, « Modelling and statistical analyses »), piloté par l'AP-HP, comprend la tâche 4.2 (analyses descriptives et non supervisées) et la tâche 4.3 (analyses supervisées par apprentissage automatique et développement des modèles LEOPARD). La thèse s'inscrit dans ces deux tâches, ainsi que dans les analyses de bénéfice de survie prévues par le plan d'analyse statistique du projet (SAP LEOPARD v1.0, 2024) et par la tâche 5.2. Les signatures OMICS et radiomiques développées par les partenaires du consortium (tâches 4.4, 4.5 et 5.4) ne relèvent pas du périmètre de la thèse. Elles pourront être intégrées comme prédicteurs supplémentaires dans les modèles développés.
1. Identifier et caractériser les profils phénotypiques et les trajectoires d'évolution sur liste d'attente des candidats à la transplantation hépatique (cirrhose décompensée, autres hépatopathies terminales et CHC), et évaluer leur association avec le décès ou la sortie de liste.
2. Développer et valider de nouveaux modèles prédictifs du décès ou de la sortie de liste tenant compte du risque concurrent de transplantation, par des méthodes de régression et d'apprentissage automatique, et comparer leurs performances à celles des scores de référence (MELD, MELD-Na, MELD 3.0, scores CLIF-C).
3. Estimer le bénéfice de survie de la transplantation selon les profils de patients et le niveau de risque prédit, afin d'évaluer les conséquences attendues d'une priorisation fondée sur les modèles LEOPARD sur les résultats après greffe.
Sources des données

Les travaux de la thèse s'appuieront sur les données des cohortes prospectives du projet LEOPARD, centralisées et harmonisées dans la base multimodale LEOPARD hébergée par ELIXIR-Luxembourg (Université du Luxembourg).

Cohorte prospective de développement LEOPARD (PDC)
L'étude LEOPARD TVDCS (Training and Validation Data Collection Study, NCT06675604), débutée début 2025, recueille de façon prospective les données pré-greffe de 3 000 candidats adultes (18 à 70 ans) inscrits consécutivement sur liste d'attente dans 60 centres de TH de sept pays européens, répartis en trois sous-groupes : (1) cirrhose décompensée quelle qu'en soit l'étiologie, avec ou sans ACLF ; (2) autres hépatopathies chroniques terminales relevant du MELD, notamment cholangite biliaire primitive et cholangite sclérosante primitive ; (3) CHC, en dehors des patients présentant une invasion vasculaire tumorale ou des métastases extra-hépatiques. L'effectif prévu comprend environ 2 000 patients des sous-groupes 1 et 2 et 1 000 patients atteints de CHC.
Les données comprennent les caractéristiques sociodémographiques, cliniques, biologiques et d'imagerie à l'inscription, les mesures répétées au cours de l'attente, et les événements sur liste (décès, sortie de liste pour aggravation ou progression tumorale, transplantation, sortie de liste pour amélioration ou décision du patient). Un suivi après transplantation est prévu à 1 an pour les patients atteints de CD et à 2 ans pour les patients atteints de CHC, dans un sous-ensemble d'environ 1 500 patients.

Cohortes de validation LEOPARD (PVC1 et PVC2)
La cohorte prospective observationnelle PVC1 (NCT06723275 ; 600 patients : 270 CD, 270 CHC et 60 autres hépatopathies) assure une première validation externe des modèles et dispose d'une biocollection (plasma, biopsies tumorales) et d'une imagerie centralisée. Quatre signatures OMICS y seront mesurées par les partenaires : signature de microARN circulants miR-MELD (Chouik, Lebossé et al. 2023), signature métabolomique CLIF-C MET (Weiss, de la Peña-Ramirez et al. 2023), signature transcriptomique d'invasion microvasculaire (Beaufrère, Caruso et al. 2022) et signature HepatoPredict (Pinto-Marques, Cardoso et al. 2022). La cohorte PVC2 (1 500 patients inscrits en vie réelle dans les registres des OSO après implémentation des nouveaux prédicteurs) est destinée à la validation externe en vie réelle, conduite dans le WP5.

État des inclusions
Selon les données d'inclusion récentes, plus de 1300 patients ont d'ores et déjà été inclus dans l'étude TVDCS, soit un rythme d'environ 75 inclusions par mois au cours des douze derniers mois. Les inclusions se répartissaient entre les zones de l'Agence de la biomédecine (>400 patients), du Centro Nazionale Trapianti (>400), d'Eurotransplant (>150) et de l'Organización Nacional de Trasplantes (>30). La cohorte PVC1 a débuté ses inclusions en juillet 2026 dans quatre centres français (Henri Mondor, Beaujon, Pitié-Salpêtrière, Saint-Éloi), sur une trentaine de centres prévus en France, Italie, Belgique, Pays-Bas et Allemagne. Les premières analyses de la thèse pourront être conduites sur les données disponibles lors de l'analyse intermédiaire prévue par le projet, lorsque 50 % des événements attendus auront été observés, puis actualisées sur la cohorte complète.

Le critère de jugement principal est composite : décès ou sortie de liste pour aggravation dans les 3 mois suivant l'inscription pour les sous-groupes 1 et 2, et dans les 12 mois pour le sous-groupe 3 (décès ou sortie de liste pour progression tumorale). Les critères secondaires comprennent ces mêmes événements à 6, 12 et 15 mois, le délai d'accès à la greffe, la survie à 1 an après greffe (sous-groupes 1 et 2), ainsi que la récidive tumorale et la survie à 9 mois après greffe (sous-groupe 3).
Le protocole de l'étude TVDCS est enregistré sur ClinicalTrials.gov (NCT06675604). Les données sont traitées conformément au Règlement général sur la protection des données (RGPD), dans l'environnement sécurisé de la plateforme LEOPARD.

Méthodes statistiques

Objectif 1 : Profils phénotypiques et trajectoires des candidats sur liste d'attente (tâche 4.2).
Un contrôle qualité sera conduit en premier lieu : inventaire des dictionnaires de données, description des taux et des profils de données manquantes par OSO, sous-groupe et temps de mesure, et recherche de valeurs aberrantes et d'effets pays ou centre par analyse en composantes principales ou positionnement multidimensionnel. Selon leur ampleur et le mécanisme supposé, les données manquantes seront écartées ou imputées par équations chaînées (MICE) ou par forêts aléatoires (missForest). Les analyses descriptives et de corrélation seront conduites sur l'ensemble des candidats, par sous-groupe et par pays/OSO, et les corrélations représentées sous forme de matrices et de réseaux.
Le devenir sur liste sera décrit par les fonctions d'incidence cumulée (estimateur d'Aalen-Johansen), la transplantation étant traitée comme un événement concurrent, et par un modèle multi-états (inscription, transplantation, décès ou sortie de liste pour aggravation, sortie de liste pour amélioration) (Putter, Fiocco et al. 2007).
Les profils phénotypiques à l'inscription seront identifiés par classification non supervisée des caractéristiques sociodémographiques, des comorbidités, de la sévérité de l'hépatopathie et des caractéristiques tumorales, après réduction de dimension (analyse factorielle de données mixtes) lorsque les variables sont colinéaires. Plusieurs algorithmes seront comparés : classification hiérarchique, modèles de mélange, cartes auto-organisatrices et arbres binaires non supervisés (CUBT) (Fraiman, Ghattas et al. 2013). Le nombre de classes et la qualité des partitions seront évalués par la largeur de silhouette, l'indice de Dunn, la statistique Gap, la proportion moyenne de non-recouvrement et, pour les modèles de mélange, les critères BIC et AIC ; la concordance entre solutions sera mesurée par l'indice de Rand ajusté, et la stabilité par rééchantillonnage bootstrap.
Les trajectoires sur liste seront modélisées à partir des mesures répétées : MELD et ses composantes, natrémie et albuminémie chez les patients des sous-groupes 1 et 2 ; AFP, charge tumorale et réponse aux traitements locorégionaux chez les patients atteints de CHC. Les classes de trajectoires seront identifiées par les algorithmes kml et kml3d (Genolini, Alacoque et al. 2015), par modèles mixtes à classes latentes (Proust-Lima, Philipps et al. 2017) et par analyse en composantes principales fonctionnelle, puis confrontées à une caractérisation plus simple fondée sur la pente moyenne d'évolution.

L'association entre profils ou classes de trajectoires et décès ou sortie de liste sera estimée par des modèles de Cox cause-spécifiques et des modèles de Fine et Gray (Fine and Gray 1999), ajustés sur l'âge, le sexe, l'indication et le pays. Ces résultats serviront à définir l'ensemble des prédicteurs candidats et les stratifications de l'objectif 2.

Objectif 2 : Développement de modèles prédictifs du décès ou de la sortie de liste (tâche 4.3).
Les modèles seront développés séparément pour les sous-groupes 1-2 et pour le sous-groupe 3, puis pour l'ensemble des candidats, en vue d'un score commun permettant de comparer les patients d'indications différentes. L'effectif de la cohorte de développement (3 000 patients, incidence attendue de 15 %) permet d'inclure 18 à 45 prédicteurs candidats dans les analyses multivariées, selon les critères de taille d'échantillon proposés pour les modèles de prédiction (Riley, Snell et al. 2019). L'échantillon sera partagé en jeux d'apprentissage (70 %) et de test (30 %), stratifiés sur l'indication, le pays et la survenue de l'événement ; les hyperparamètres seront ajustés par validation croisée à k blocs sur le jeu d'apprentissage, dans l'environnement mlr3/mlr3proba (Sonabend, Király et al. 2021). Les approches suivantes seront comparées :
- Modèles de référence : modèles de Cox cause-spécifiques et modèle de Fine et Gray, avec sélection des variables par pénalisation (LASSO, SCAD) ;
- Apprentissage automatique : forêts aléatoires de survie pour risques concurrents (Ishwaran, Gerds et al. 2014), méthodes de boosting et réseaux de neurones adaptés aux données de survie ; algorithmes de classification binaire pour les critères à horizon fixe ;
- Prédiction dynamique : modèles de landmark (van Houwelingen and Putter 2008) actualisant le risque à partir des mesures répétées et des classes de trajectoires issues de l'objectif 1.
Les performances seront évaluées en termes de discrimination (C-index adapté aux risques concurrents (Wolbers, Blanche et al. 2014), aire sous la courbe ROC dépendante du temps), de calibration (courbes de calibration, pente et ordonnée à l'origine) (Van Calster, Nieboer et al. 2016) et d'erreur de prédiction (score de Brier intégré). La valeur ajoutée par rapport au MELD, au MELD-Na, au MELD 3.0 et aux scores CLIF-C AD et CLIF-C ACLF sera mesurée par les indices de reclassement (NRI, IDI) et par l'analyse des courbes de décision (Vickers and Elkin 2006). L'optimisme sera corrigé par bootstrap. Les prédictions seront expliquées par des valeurs SHAP adaptées aux données de survie (Lundberg and Lee 2017). Les performances seront rapportées par sexe, par pays et par indication, et des analyses de sensibilité porteront sur des modèles restreints aux prédicteurs les plus faciles à obtenir et les moins coûteux, en vue de leur implémentation dans les logiciels des OSO. Le rapport suivra les recommandations TRIPOD+AI (Collins, Moons et al. 2024).
Dans la cohorte PVC1, la valeur prédictive ajoutée des signatures OMICS produites par les partenaires sera évaluée par rapport aux modèles cliniques (variation du C-index, tests du rapport de vraisemblance, NRI), en préparation des modèles exploratoires de 3e génération (tâche 4.5). Les modèles retenus feront l'objet d'une validation externe dans les cohortes PVC1 puis PVC2, à laquelle la doctorante contribuera dans le cadre du WP5.

Objectif 3 : Bénéfice de survie de la transplantation selon les profils et le risque prédit.
Le bénéfice de survie sera défini, pour un candidat donné à un temps donné de l'attente, comme la différence de survie moyenne restreinte (restricted mean survival time) (Royston and Parmar 2013) sur un horizon fixé entre la stratégie « transplantation à ce temps » et la stratégie « maintien sur liste ». Les horizons principaux seront de 12 mois pour les sous-groupes 1 et 2 et de 9 mois pour le sous-groupe 3, conformément au SAP ; des horizons plus longs seront explorés selon la durée de suivi disponible.
Trois approches seront mises en oeuvre : (i) un modèle de Cox incluant la transplantation comme variable dépendante du temps, en analyse de référence (Merion, Schaubel et al. 2005) ; (ii) la stratification séquentielle, où chaque transplantation définit une strate de patients encore inscrits et comparables (MELD, indication, pays), avec pondération par l'inverse de la probabilité de censure pour la transplantation ultérieure des témoins (Schaubel, Wolfe et al. 2006) ; (iii) l'émulation d'essais cibles séquentiels à intervalles réguliers, avec modèles structuraux marginaux tenant compte des facteurs de confusion dépendants du temps (MELD, ACLF, charge tumorale) (Gran, Røysland et al. 2010, Hernán and Robins 2016, Keogh, Gran et al. 2023).
Le bénéfice estimé sera décrit selon les profils et les classes de trajectoires de l'objectif 1 et selon le niveau de risque prédit par les modèles de l'objectif 2. La distribution du bénéfice attendu sera comparée entre les patients prioritaires selon les modèles LEOPARD et selon le MELD, afin de vérifier qu'une priorisation fondée sur les modèles LEOPARD ne sélectionne pas des patients dont la survie après greffe serait moindre. Ces résultats alimenteront les études de simulation de l'impact sur les systèmes d'allocation conduites par l'Agence de la biomédecine et Eurotransplant (tâche 5.3).
Les analyses seront réalisées dans l'environnement sécurisé de la plateforme LEOPARD, en R et en Python.