Thèse Fertilité Après un Cancer Pédiatrique de la Préservation aux Parcours de Procréation. H/F Doctorat.Gouv.Fr

Méthodologie :
(1) Analyser, à partir du système national des données de santé (SNDS) couplé à des cohortes existantes multicentriques (COHOPER et HORUS), les disparités d'accès à la PF et leurs déterminants (selon le sexe, l'âge au diagnostic, le type de cancer, la période de diagnostic et le lieu de prise en charge)
(2) Définir la toxicité propre des différents agents alkylants incluant l'ifosfamide comparativement au cyclophosphamide sur la fertilité masculine : (a) en analysant des biomarqueurs (FSH et inhibine B) sur une cohorte de survivants à long terme à Gustave Roussy, (b) et en quantifiant le pool de spermatogonies après exposition à l'ifosfamide chez des garçons prépubères traités pour un rhabdomyosarcome, afin de définir l'« équigonadotoxicité » de l'ifosfamide par rapport au cyclophosphamide;
(3) Décrire les parcours de soins en PMA à partir des données du SNDS couplées à la cohorte FCCSS, en analysant leur complexité (nombre de tentatives, taux de succès) et leurs coûts associés, et en les comparant à ceux de la population générale.
Résultats attendus : Les hypothèses sont : (1) la persistance d'inégalités d'accès à la PF, (2) une gonadotoxicité variable selon les agents alkylants reçus avec une équigonadotoxicité différente des ratios d'équihématotoxicité actuellement utilisés, (3) des parcours de PMA plus complexes chez les survivantes, en lien avec les séquelles gonadiques et des parcours de soins sous-optimaux.
Ce projet permettra d'améliorer la prise en charge globale de la fertilité, en affinant les recommandations de PF et en optimisant les parcours de PMA, avec pour objectif final d'améliorer la qualité de vie des survivants de cancers pédiatriques.
Chaque année en France, environ 2300 enfants et adolescents sont diagnostiqués d'un cancer. Grâce aux avancées thérapeutiques majeures des dernières décennies, la survie globale à 5 ans atteint aujourd'hui près de 85 %, en France, même si des disparités persistent selon les types de cancers et au sein des pays européens 1,2.

Si l'amélioration de la survie demeure une priorité, la stratégie décennale de lutte contre les cancers 2021-2030 souligne, dans son deuxième axe, l'importance de « limiter les séquelles et d'améliorer la qualité de vie » 3. La fertilité constitue une séquelle fréquente (jusqu'à 1 survivant sur 3 d'un cancer pédiatrique 4) et est particulièrement impactante, avec des conséquences médicales, psychologiques et sociales importantes pour les patients. Malgré l'existence de recommandations de l'INCa (2010) encadrant l'information et l'accès à la préservation de la fertilité (PF), des inégalités persistent selon les caractéristiques individuelles, les traitements reçus et les organisations de soins 5-7.

Les effets gonadiques des traitements anticancéreux reçus dans l'enfance sont très variables et dépendent de multiples facteurs : type de molécule, dose cumulée, voie d'administration, association éventuelle à la radiothérapie, âge au traitement et susceptibilité individuelle. Les molécules sont classées en fonction du risque sur la fertilité à long terme selon la probabilité d'atteinte de la spermatogenèse chez les garçons et de la probabilité d'insuffisance ovarienne prématurée (IOP) chez les filles 8.

Par ailleurs, la toxicité des traitements anticancéreux, notamment des agents alkylants, reste insuffisamment caractérisée pour certaines molécules, limitant la précision de l'évaluation du risque et des recommandations, et donc la pertinence des indications de PF.

Du côté masculin, des doses cumulées seuil au-delà desquelles la probabilité d'une naissance vivante est significativement abaissée ont été estimées notamment pour une dose équivalente de cyclophosphamide (CED) entre 5 et 10 g/m² 9. La CED est la dose cumulée des agents alkylants établie par un algorithme avec pour référence le cyclophosphamide, considérant comme facteurs de conversion les facteurs d'équihématotoxicité bien établis10. La CED est négativement corrélée à la concentration spermatique chez des adultes survivant d'un cancer pédiatrique avec un seuil critique de 4 g/m² 11. La gonadotoxicité de l'ifosfamide apparaît moindre et son ratio d'« équigonadotoxicité » par rapport au cyclophosphamide, souvent fixé à 4:1 sur la base d'estimations hématologiques, pourrait être sur- ou sous-évalué 12.

Du côté féminin, les survivantes d'un cancer de l'enfance présentent un risque accru d'IOP, pouvant conduire à un recours à la procréation médicalement assistée (PMA) deux à trois fois plus fréquent que dans la population générale et par rapport à leurs apparentés 13. En France, les coûts moyens par tentative de PMA varient de 247,64 € à plus de 4000 € pour une FIV-ICSI (site Amélie). Les données issues du Système National des Données de Santé (SNDS) montrent déjà un excès global de dépenses de 3 900 € par survivant, lié à la survenue de séquelles chroniques entraînant plus d'hospitalisations et plus de traitements médicamenteux 14. Avec plusieurs milliers de survivantes de cancer de l'enfance en âge de procréer, le cumul des dépenses pour l'Assurance Maladie pourrait générer une dépense importante, d'autant plus si le parcours de soins de ses femmes ne leur est pas adapté. L'évaluation de ces parcours pourrait permettre d'estimer l'impact économique global et d'adapter les politiques de soutien et de remboursement à la PMA.

Ainsi, la fertilité après un cancer pédiatrique constitue un enjeu médical, éthique, organisationnel et économique majeur. Pour mieux comprendre et réduire les inégalités, définir la toxicité effective des traitements et évaluer les conséquences en termes de recours aux soins, une approche multidisciplinaire apparaît nécessaire.
L'objectif scientifique général est de mieux caractériser, à travers trois axes complémentaires, les problématiques de la fertilité après un cancer dans l'enfance :

Axe 1 : réaliser un état des lieux de l'accès à la PF et identifier les inégalités d'accès à la PF au diagnostic à l'échelle nationale chez les enfants et AJA atteints de cancer, selon le sexe, l'âge au diagnostic, le type de cancer, la période de diagnostic et le lieu de prise en charge (selon la région et le type de service : adulte ou pédiatrique). La PF pouvant être réalisée de manière retardée par rapport au diagnostic, nous nous intéresserons également à ce type de PF secondaire et ses déterminants, incluant les expositions thérapeutiques.

Axe 2 :
A - analyse clinico-biologique rétrospective, chez les survivants suivis en consultation de suivi à long terme, afin d'étudier l'insuffisance gonadique exocrine grâce aux biomarqueurs (FSH et Inhibine B) selon la dose et le type d'alkylant reçus lors de la prise en charge oncologique.

B - quantification du pool de spermatogonies après exposition à l'ifosfamide chez les garçons prépubères traités pour un rhabdomyosarcome, afin d'estimer l'équigonadotoxicité de l'ifosfamide par rapport au cyclophosphamide. Ces résultats permettront d'affiner les indications de PF et d'harmoniser les pratiques de PF en France. Ils contribueront également à estimer une équigonadotoxicité actuellement utilisé dans les recommandations.

Axe 3 : Analyses de données de parcours de soins en PMA et analyses des couts associés chez les femmes adultes guéries d'un cancer de l'enfance. Description des trajectoires de recours à la PMA chez les survivantes d'un cancer pédiatrique et estimation des coûts associés.

Ces trois axes couvrent l'ensemble du parcours de fertilité des patients ayant un cancer pédiatrique : depuis l'accès à la PF avant ou lors des traitements, jusqu'à l'évaluation des séquelles gonadiques et des conséquences ultérieures sur le recours à la PMA.
Cohortes et bases de données

La FCCSS (French Childhood Cancer Survivor Study) est une cohorte nationale incluant 7670 survivants à 5 ans d'un cancer solide de l'enfance traité entre 1946 et 2001 dans 5 centres anticancéreux en France. Elle comprend un recueil détaillé des traitements reçus, dont toutes les dates d'administration et toutes les doses de tous les agents chimiothérapiques reçus, ainsi qu'une reconstitution dosimétrique corps entier, et une estimation de la distribution spatiale des doses de radiations ionisantes reçues à tous les organes et les principales sous-structures du corps. Cette cohorte est suivie depuis 44 ans en médiane, via des auto-questionnaires, des consultations de suivi, et un appariement avec les données du SNDS, avec une antériorité remontant à 2006. A ce jour, les données du SNDS ont été obtenues jusqu'à 2024.

COHOPER est une cohorte nationale incluant tous les patients diagnostiqués avant l'âge de 18 ans recensées par le Registre National des Cancers de l'Enfant (RNCE) pour un diagnostic de cancer depuis 2000. Cette cohorte ouverte vise à évaluer le risque de complications tardives et les conséquences du cancer sur le mode de vie. Elle inclue 45 000 patients dont 27 000 adultes survivants à 5 ans d'un cancer pédiatrique. Elle comprend un recueil détaillé à partir de dossiers médicaux (réalisé pour 35 400 patients), de questionnaires adressés aux patients et par un appariement pour 42 800 patients en fin 2024.

HORUS est une cohorte multicentrique recensant les patients traités avant l'âge de 25 ans pour un cancer à partir de 2001 et ayant reçus des thérapies médicamenteuses anticancéreuses innovantes dans les quatre principaux CLCC pédiatriques français : Gustave Roussy, Institut Curie, Centre Léon Bérard et Centre Oscar Lambret. On estime qu'il y a près de 20 000 patients dans la cohorte dont 10% ont été exposés à de nouveaux agents. La centralisation des données au CESP est en cours, avec les données cliniques (socio-démographiques, tumorales, thérapeutiques...) de plus des 8000 patients de Gustave Roussy déjà disponibles, les données des autres centres devant être obtenues fin 2026. L'ensemble des autorisations règlementaires y compris pour le chaînage SNDS via le Health Data Hub ont déjà été obtenues. Le chaînage SNDS est prévu pour début 2027.

Axe 1 : état des lieux de l'accès à la PF et identification des inégalités d'accès à la PF

A ce jour malgré les recommandations françaises de l'INCa6 concernant l'information et l'accès à la PF des enfants et adolescents atteints de cancer, en raison du risque de gonadotoxicité de certains traitements, les données disponibles sur le recours aux consultations d'oncofertilité et à la PF chez ces patients restent limitées. Elles ne permettent pas de mesurer, à l'échelle nationale, le taux d'accès à une consultation dédiée ni le taux de réalisation d'une PF parmi l'ensemble des patients traités en France. Les études existantes, souvent limitées à des populations ou à des territoires spécifiques5, ne permettent pas non plus de caractériser précisément les disparités d'accès selon les caractéristiques des patients, les expositions thérapeutiques et les organisations de soins.

Les analyses seront réalisées à partir des données des cohortes COHOPER et HORUS, chaînées au SNDS. Les patients de moins de 18 ans seront issus de la cohorte nationale COHOPER et les patients AJA âgés de 18 à 25 ans seront issus de la cohorte HORUS. Les taux d'accès à la consultation d'onco-fertilité et les taux de réalisation de PF seront estimés au niveau national selon les données socio-démographiques (âge, sexe et catégorie socio professionnelle du patient et de ses parents), géographiques (région), cliniques (type de cancer, traitements reçus) et organisationnelles (centre et service de prise en charge, période de diagnostic). Des analyses multivariées seront réalisées pour rechercher les facteurs associés au recours à la consultation d'oncofertilité et à la PF et ainsi mieux comprendre les disparités qui pourraient être observées.

Cette approche basée sur l'utilisation de cohortes nationales de patients et de données médico-administratives, permettra de produire des indicateurs nationaux d'accès et de réalisation à la PF et de caractériser les disparités territoriales, sociales, cliniques et organisationnelles. Ces résultats fourniront des éléments objectifs pour évaluer l'application des recommandations, et proposer des pistes d'amélioration de l'organisation de l'onco-fertilité en France, dans une perspective d'équité d'accès et d'amélioration de la qualité de vie des survivants.

Axe 2A : analyse clinico-biologique rétrospective monocentrique de l'insuffisance gonadique exocrine

L'évaluation des séquelles gonadiques à l'âge adulte, liées aux traitements reçus pendant l'enfance peut se faire sur des dosages hormonaux et la réalisation d'un spermogramme. A Gustave Roussy, elle est réalisée chez les survivants d'un cancer pédiatrique dans le cadre des consultation de suivi à long terme depuis 2012 et est définie selon des critères biologiques retenus dans des travaux antérieurs par : l'élévation de la FSH > 10 UI/L et/ou une Inhibine B
Des données récentes issues d'une étude finlandaise ont confirmé que les dosages hormonaux réalisés dès la puberté sont associés aux résultats du spermogramme à l'âge adulte chez les survivants de cancer pédiatrique, notamment avec une association entre une élévation de la FSH et l'azoospermie16.

Une analyse clinico-biologique rétrospective sera menée chez les patients ayant participé aux consultations de suivi à long terme à Gustave Roussy depuis 2012. La proportion de patients présentant une insuffisance gonadique exocrine, selon la définition biologique retenue15, sera estimée. Son association avec la dose et le type d'alkylant reçu sera étudiée après ajustement sur les autres variables connues comme exposant à un risque de gonadotoxicité dont notamment l'irradiation hypophysaire et gonadique. Chez les patients ayant réalisé un spermogramme, la relation entre les dosages hormonaux et les résultats spermatiques sera étudiée afin d'évaluer si les associations décrites par l'équipe de Koskela est également retrouvée dans notre population16. Cette analyse vise en particulier à apprécier l'impact différentiel des agents alkylants qui aujourd'hui sont considérés communément comme gonadotoxiques avec un ration d'équi-toxicité dérivé directement du ratio d'équi-hématotoxicité, alors que les observations cliniques sont comme pour la cardiotoxicité liée aux anthracyclines en faveur de ratios d'équitoxicité spécifiques. Une telle analyse apparaît indispensable en particulier pour mieux apprécier la toxicité gonadique différentielle du cyclophosphamide et de l'ifosfamide. Cette analyse sur données biologiques dans l cohortes de suivi à long terme de Gustave Roussy est une première façon d'approcher la question posée. Une seconde méthode est proposée dans l'axe 2B.

Axe 2B : quantification du pool de spermatogonies après exposition à l'ifosfamide

La gonadotoxicité des agents alkylants, reste insuffisamment caractérisée pour certaines molécules, notamment l'ifosfamide. Son équivalence de dose avec le cyclophosphamide est fixé à 4:1 sur la base d'estimations hématologiques. Cette équivalence pourrait alors sur- ou sous-évalué la toxicité gonadique spécifique de l'ifosfamide12.

Une étude rétrospective multicentrique sera menée à partir d'une trentaine de prélèvements testiculaires de patients prépubères traités pour un rhabdomyosarcome, obtenus lors d'une conservation de tissu testiculaire, dans le cadre du soin. Le traitement du rhabdomyosarcome étant basé sur des cures d'ifosfamide, et les prélèvements étant réalisés à des moments variables du traitement, nous prévoyons une hétérogénéité des doses reçues avant prélèvement suffisante pour explorer l'effet de l'ifosfamide sur le pool de spermatogonies. Cette question apparaît aujourd'hui majeure dans un contexte d'évolution de la stratégie thérapeutique qui cherche à allonger la durée du traitement par l'ajout d'un entretien par cyclophosphamide oral pendant 6 à 24 mois selon les situations, traitement dont la gonadotoxicité s'additionnera à celle de l'ifosfamide, et qui conduit de plus en plus de centres à proposer une PF par cryopréservation de pulpe testiculaire avant traitement d'entretien, mais après exposition aux 9 cures d'ifosfamide. Une telle étude si elle mettait en évidence des altérations significatives des paramètres gonadiques post exposition à l'ifosfmaide et susceptibles de varier en fonction de la dose reçue, conduirait à proposer une PF dans cette pathologie au diagnostic ou du moins après un nombre de cures d'ifosfamide limité.

Les échantillons de biopsie testiculaire seront analysés selon des protocoles standardisés (coloration par immunomarquage : MAGEA4 - un marqueur pan-germinal). Cela permettra la quantification du pool de spermatogonies, le calcul du rapport S/T (nombre moyen de spermatogonies par coupe transversale de tube séminifère) et l'évaluation du taux de tubes séminifères ne contenant que des cellules de Sertoli (%SCO). Cette quantification sera mise en relation avec la dose cumulée d'ifosfamide, les co-traitements (autres alkylants, radiothérapie) et l'âge au diagnostic. L'effet de la dose d'ifosfamide reçue avant prélèvement sera particulièrement étudiée, avec si possible recherche d'un cut-off au-delà duquel des altérations significatives (sur le plan biologique et clinique) sont mises en évidence.

Ce projet a reçu le soutien financier de l'Agence de la biomédecine et sera réalisé en collaboration avec l'Institut Cochin et l' « Equipe génomique, épigénétique et physiopathologie de la reproduction ».

Axe 3 : Analyses de données de parcours de soins en PMA et analyses des couts associés chez les femmes adultes guéries d'un cancer de l'enfance

Les femmes survivantes d'un cancer pédiatrique de la cohorte FCCSS, présentent un coût associé à l'infertilité plus élevé que pour les femmes de la population générale, d'autant plus après un traitement par radiothérapie17. Les parcours de soins de PMA sont probablement plus complexes chez les patientes de la FCCSS que celles de la population générale du fait des séquelles des traitements réalisées dans l'enfance. Leur description pourrait permettre d'estimer l'impact économique global et d'adapter les politiques de soutien et de remboursement à la PMA.

Les analyses seront réalisées à partir des données de la cohorte FCCSS chaînées au SNDS, comparées à la population générale et analysées selon l'âge au diagnostic, le type de cancer et les traitements reçus. Nous décrirons chez la population de survivantes issues de la cohorte FCCSS, les parcours de soins en PMA (stimulation, insémination, FIV, ICSI) qui seront reconstruits à partir des actes réalisés et enregistrés dans le SNDS. Leurs coûts directs (consultations, actes, séjours, indemnités journalières, médicaments) seront calculés. Le type de parcours de PMA et leurs couts associés seront comparés à ceux des femmes de la population générale appariées sur l'âge et la région.

Ces analyses permettront de caractériser les éventuelles différences de parcours entre les survivantes et les femmes de la population. Les résultats contribueront à identifier des leviers d'amélioration dans l'orientation et l'organisation des parcours de PMA chez les patientes survivantes, afin d'améliorer leur qualité de vie.