Thèse Approche Transdiagnostique et Longitudinale des Troubles Neurodéveloppementaux à Partir de Données Cliniques Historiques Phénotypage et Prédiction des Trajectoires par Méthodes d'Apprentissa H/F Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Santé publique École doctorale : Santé Publique Laboratoire de recherche : Centre de Recherche en épidémiologie et Santé des populations Direction de la thèse : Alexandra ROUQUETTE ORCID 0000000224731719 Début de la thèse : 2026-12-01 Date limite de candidature : 2026-11-15T23:59:59 Les troubles neurodéveloppementaux (TND), qui regroupent notamment les troubles du spectre de l'autisme, le trouble déficit de l'attention avec ou sans hyperactivité et les troubles spécifiques des apprentissages, sont des troubles psychiatriques de l'enfance caractérisés par des manifestations précoces pouvant altérer durablement le fonctionnement individuel et social. Leurs symptômes initiaux sont souvent peu spécifiques, évolutifs avec le temps, et peuvent se confondre avec ceux d'autres troubles psychiatriques, rendant difficile leur diagnostic précoce. Les classifications actuelles ne prennent pas en compte l'évolution temporelle des symptômes, ce qui contribue à l'instabilité diagnostique décrite en pédopsychiatrie. La caractérisation des trajectoires développementales des enfants avec un TND pourrait améliorer la compréhension du devenir clinique et de l'orientation vers des soins adaptés.
Ce projet de thèse vise à modéliser ces trajectoires à partir de données cliniques longitudinales historiques, en s'appuyant sur des méthodes de traitement automatique du langage naturel (NLP) et d'apprentissage automatique. Trois objectifs principaux ont été définis : (1) automatiser l'extraction de dimensions cliniques structurées et historisées à partir des comptes rendus pédopsychiatriques textuels, permettant de reconstituer l'histoire développementale complète des patients ; (2) identifier des sous-groupes de trajectoires développementales au sein d'une cohorte de patients consultant pour un TND et caractériser le devenir diagnostique et symptomatique à moyen terme ; (3) caractériser les parcours de soins et les stratégies thérapeutiques selon les sous-groupes de trajectoires identifiés.
Cette thèse s'appuiera sur l'Entrepôt de Données de Santé de l'Assistance Publique-Hôpitaux de Paris (EDS-APHP), qui contient les dossiers médicaux exhaustifs d'environ 43 000 patients pris en charge avant 16 ans présentent un diagnostic de TND. Nous exploiterons les données structurées (diagnostics, consommation de soins, traitements) ainsi que les comptes rendus cliniques riches en informations symptomatiques, développementales et familiales.
Un premier axe visera à développer une méthode d'extraction automatique des symptômes et de leur temporalité en français, en s'appuyant sur des méthodologies de reconnaissance d'entités nommées et de contextualisation. Les performances seront évaluées sur des corpus annotés. Nous étudierons la possibilité d'utiliser des modèles de langage pré-entraînés sur des textes médicaux pour améliorer le traitement des formulations complexes. Le second axe cherchera à identifier des sous-groupes de trajectoires à partir des dimensions cliniques individuelles extraites. Une première étape de réduction de la dimensionnalité et de construction scores cliniques interprétables au cours du temps à l'aide d'une analyse factorielle adaptée aux données mixtes précèdera la seconde étape de modélisation conjointe à classe latente. Des méthodes reposant sur des réseaux de neurones adaptés aux séries temporelles irrégulières et des méthodes à noyau seront conduites en complément. Enfin, le troisième axe cherchera à décrire les parcours de soins grâce au chaînage des données de l'EDS-APHP avec celles du Système national des données de santé (SNDS). Le délai entre les premières manifestations cliniques et les soins, l'intensité et la continuité du suivi ainsi que l'association entre prescription précoce de psychotrope et les trajectoires diagnostiques ultérieures seront explorés.
Ce projet permettra de mieux caractériser l'hétérogénéité des trajectoires développementales des TND en pédopsychiatrie, d'enrichir notre connaissance sur l'impact des traitements psychotropes, ainsi que de développer des méthodes d'extraction de phénotype psychiatrique réutilisables en français. Le DSM-5 [1] et la CIM-11 [2] définissent les troubles neurodéveloppementaux (TND) comme des pathologies se manifestant précocement dans le développement et caractérisées par des déficits altérant durablement le fonctionnement personnel, social, scolaire ou professionnel. Cette catégorie regroupe entre autres les troubles du spectre autistique (TSA), le trouble déficit de l'attention avec ou sans hyperactivité (TDAH), les troubles spécifiques des apprentissages et de la communication et les troubles du développement intellectuel. Bien que catégoriellement distincts des troubles de l'humeur, anxieux et psychotiques, les TND coexistent fréquemment avec ces pathologies, et leur frontière nosologique reste poreuse en pratique clinique, en particulier chez l'enfant où symptômes développementaux, de dysrégulation émotionnelle et de troubles du comportement se superposent fréquemment au sein d'un même tableau clinique [3]. Cette proximité clinique reflète une proximité étiopathogénique documentée, notamment par des grandes études d'association sur génome entier (GWAS) révélant une corrélation génétique entre les différents TND mais également avec les autres troubles psychiatriques [4]. Ces résultats ont fait émerger l'hypothèse d'un continuum neurodéveloppemental dépassant les frontières catégorielles actuelles.
En pratique pédopsychiatrique, la présentation initiale de ces troubles est peu spécifique. Les symptômes motivant une première consultation (retard de langage, irritabilité, agitation, régressions développementales, difficultés relationnelles...) sont partagés par de nombreuses entités diagnostiques, et leur valeur prédictive isolée est faible [5]. Cette faible spécificité initiale rend le diagnostic précoce d'autant plus difficile qu'aucun marqueur biologique ou neurophysiologique n'a été identifié jusqu'à présent, malgré de nombreuses investigations en neuroimagerie et génomique [6]. Le diagnostic reste donc fondé sur l'observation clinique et l'évolution symptomatologique.

L'évaluation clinique repose sur une approche transversale, avec la documentation de symptômes présents au moment de la consultation puis une classification catégorielle, sans tenir compte de la dimension temporelle des symptômes, à quelques exceptions près (TDAH). Or la trajectoire développementale individuelle, influencée par la maturation cérébrale, les comorbidités émergentes et les déterminants environnementaux, constitue une dimension diagnostique et pronostique que ces classifications ne capturent pas. Cette limitation se traduit par une instabilité diagnostique documentée : 38 à 46 % des patients pédopsychiatriques connaissent au moins un changement de diagnostic au cours du suivi [7], avec une variabilité particulièrement marquée pour les troubles affectifs et psychotiques émergents. Des travaux rétrospectifs soulignent par exemple que l'évolution vers un trouble bipolaire ou psychotique à début précoce est fréquemment précédée d'une phase prodromique initialement rattachée à un TND [8]. Quelques études ont exploré l'apport d'une approche longitudinale en psychiatrie générale [9] ou pour des troubles spécifiques [10], mais la modélisation des trajectoires développementales des TND sur des cohortes cliniques réelles et à grande échelle reste insuffisamment investiguée [10].
Pour les TND, un diagnostic précoce conditionne l'accès à des interventions adaptées au profil développemental de l'enfant. En effet, la précocité et la spécificité des prises en charge sont associées à de meilleurs pronostics [11]. À l'inverse, un diagnostic tardif ou erroné peut différer l'accès à des soins adaptés et aggraver le pronostic, notamment en cas de trouble psychiatrique émergent non reconnu. Dans un contexte de ressources contraintes et de délais de prise en charge croissants, une meilleure stratification pronostique précoce permettrait d'orienter plus efficacement les patients vers les dispositifs adaptés à leur profil évolutif.

Peu de cohortes cliniques prospectives se sont intéressées aux trajectoires développementales en pédopsychiatrie, en partant des premières consultations - probablement pour des raisons méthodologiques et budgétaires. En revanche, l'informatisation des dossiers médicaux, contenant à la fois des données structurées (actes médicaux, diagnostics et traitements) et non structurées (au format texte libre), ensuite regroupés au sein des entrepôts de données de santé (EDS), permet désormais d'accéder à plusieurs décennies d'observations cliniques psychiatriques et de retracer l'histoire médicale longitudinale de larges cohortes en conditions réelles de soins. En particulier, les notes textuelles des cliniciens contiennent des nuances sémiologiques, des informations sur le contexte développemental et familial et des observations évolutives qui constituent une ressource précieuse pour l'analyse phénotypique fine des trajectoires [12]. Si ces documents ont encore peu été exploités, les progrès récents en traitement automatique du langage naturel (NLP), notamment l'émergence des modèles de langage de grande taille (LLM), offrent désormais les outils nécessaires pour extraire, structurer et dater automatiquement ces données textuelles complexes [13]. Plusieurs travaux ont démontré la supériorité des approches fondées sur le texte libre par rapport aux seules données structurées pour la classification diagnostique psychiatrique [14]. Toutefois, ces outils sont quasi exclusivement développés en anglais, validés sur des populations adultes et développés pour des tâches spécifiques, rarement longitudinales [13, 15]. Aucune étude n'a à ce jour exploité une approche NLP longitudinale sur des données en vie réelle pour modéliser les trajectoires développementales des TND chez l'enfant.

Nous faisons l'hypothèse que l'exploitation des données cliniques longitudinales issues des EDS, par des méthodes d'apprentissage automatique s'appuyant sur des textes libres et des données structurées, permettrait d'enrichir la compréhension des trajectoires développementales chez les patients avec un TND.
Ce projet de thèse est défini en trois objectifs principaux :
1. Automatiser l'extraction automatique de dimensions cliniques structurées et historisées à partir des comptes rendus pédopsychiatriques textuels, permettant de reconstituer l'histoire développementale complète des patients.
2. Identifier des sous-groupes de trajectoires développementales au sein d'une cohorte de patients consultant pour suspicion de TND et caractériser le devenir diagnostique et symptomatique à moyen terme.
3. Caractériser les parcours de soins et les stratégies thérapeutiques selon les sous-groupes de trajectoires identifiés. Données
L'ensemble des travaux de ce thèse s'effectueront à partir des données disponibles dans l'Entrepôt de Données de Santé de l'AP-HP (EDS-APHP), qui regroupe les dossiers médicaux de 20 millions patients sur l'ensemble des 38 établissements du groupement hospitalier depuis au moins 2019. Plus spécifiquement, environ 43 000 patients ont bénéficié d'une prise en charge avant l'âge de 16 ans à l'APHP, avec un code diagnostic de trouble neurodéveloppemental (F80 à F90). Sur la population locale du service de pédopsychiatrie à Necker, le chiffre est de 9 500 patients (et avec 17k documents cliniques).
L'EDS-APHP permet l'accès depuis un espace de travail virtuel à l'ensemble des dossiers médicaux, avec des informations temporellement situées, à savoir diagnostic médical (basé sur la CIM-11 et daté du jour du codage), consommation de soins (hospitalisation avec durée et spécialité du service, hôpital de jour, consultation, passage aux urgences), délivrance ou prescription de médicaments (basé sur la classification ATC), résultats de biologie, ainsi que l'ensemble des documents textuels produits pour un patient : compte-rendu d'hospitalisation ou de consultation, lettre médicale, bilan ou compte-rendu (imagerie, spécialiste, ...) ainsi que les ordonnances rédigées.

Axe 1 - Automatisation de l'extraction automatique de dimensions cliniques structurées et historisées à partir des comptes rendus pédopsychiatriques textuels
Un premier travail bibliographique permettra d'identifier et de comparer les méthodes existantes pour l'extraction de concepts médicaux et leur ancrage temporel dans les textes cliniques, quelles que soient la langue et l'approche sous-jacente [16, 17]. Nous nous appuierons en particulier sur les méthodes de contextualisation (par exemple ConText [18]) et de balisage temporel (par exemple les schémas d'annotation TimeML [19] et THYME-TimeML [20]) dont l'efficacité a été démontrée sur des corpus cliniques en anglais [21] et, plus récemment, adaptée à d'autres langues.

Extraction et contextualisation. L'extraction de concepts médicaux reposera sur une approche par expressions régulières à l'aide d'une ontologie médicale (par exemple EDS-NLP et le dictionnaire SNOMED-CT) via des méthodes de reconnaissance d'entités nommées, avec des étapes de filtrage lexical adapté au vocabulaire pédopsychiatrique français. Un travail de contextualisation permettra d'identifier la polarité (négation), l'appartenance du symptôme au patient ou à sa famille, et la temporalité de chaque mention (par exemple extraction de la date).
L'évaluation des performances de l'extraction phénotypique et temporelle sera réalisée à l'aide de plusieurs corpus médicaux d'entraînements préexistants en français et disponibles publiquement (notamment DEFT et FRASIMED, qui contiennent une annotation des entités mais sans annotation temporelle), ainsi qu'un corpus pédopsychiatrique spécifique. Cette étape nécessitera l'annotation manuelle d'un corpus de documents cliniques par des pédopsychiatres selon un guide qui sera défini en amont (entités et temporalité). Le nombre de document à annoter sera déterminé selon la méthodologie choisie (à titre indicatif, un précédent travail réalisé avait nécessité l'annotation de 600 documents).
Des pipelines de vérification et de cohérence des données seront développés afin de contrôler la qualité de l'extraction : détection d'incohérences temporelles, contrôle de complétude par patient, et comparaison avec les données structurées disponibles dans l'EDS (codes diagnostiques, prescriptions) pour validation croisée.

Modèles de langage. Selon les performances obtenues et l'avancée du travail, nous explorerons le recours à des modèles de langage génériques ou pré-entraînés sur du texte médical en français pour améliorer la flexibilité et les performances de l'extraction, en particulier pour les formulations cliniques complexes ou ambiguës [22].

Ce premier axe sera mené en collaboration avec Marc Vincent (co-encadrant de la thèse), responsable du pôle Intelligence Artificielle de la plateforme Data Science de l'institut Imagine. Cet encadrement permettra la validation du schéma d'annotation adapté aux objectifs, du protocole d'évaluation et des choix méthodologiques en traitement automatique du langage. Le travail réalisé pour ce premier axe s'inscrira dans un projet de recherche plus large au sein de cette équipe de recherche, avec une mutualisation des efforts et des ressources.

Axe 2 - Identification de trajectoires développementales à partir du phénotypage longitudinal
La première étape consistera à définir la population d'étude au sein de l'EDS-APHP et à évaluer la qualité des données disponibles. Une définition opérationnelle initiale pourrait correspondre aux patients ayant consulté avant l'âge de 16 ans dans un service de pédopsychiatrie et avec un diagnostic psychiatrique ultérieur de trouble neurodéveloppemental (code F80-90).

Phénotypage longitudinal. Les dimensions cliniques longitudinales individuelles, temporellement situées, seront extraites pour chaque patient à l'aide de la méthode développée dans l'axe 1. Nous chercherons ensuite à identifier des groupes de patients homogènes dans leur trajectoire clinique, à l'aide de différentes méthodes.

Réduction de la dimensionnalité. Un grand nombre de symptômes seront extraits à partir des textes médicaux, avec une redondance sémantique et une sparsité de l'information. Afin d'identifier des dimensions cliniques interprétables à partir de ces données à grande dimension, nous conduirons une analyse factorielle sur données mixtes sur l'ensemble des caractéristiques extraites, indépendamment de leur temporalité. Ces dimensions cliniques seront comparées à nos hypothèses cliniques, ainsi qu'aux classifications cliniques utilisées dans ce domaine de recherche [23]. Nous reconstruirons ensuite pour chaque patient ces sous-scores dimensionnels à chaque temps.

Identification de sous-groupes. Afin de modéliser les trajectoires individuelles et identifier des sous-groupes de patients homogènes, nous utiliserons des modèles conjoints à classes latentes, avec comme variables de modélisation les sous-scores dimensionnels identifiés précédemment [24]. Les différents sous-groupes seront ensuite décrits à l'aide des caractéristiques sociodémographiques individuelles (âge, sexe, indice de déprivation sociale basée sur le quartier de résidence), des codes diagnostics CIM-11, des informations sur la scolarité et l'environnement familial ainsi que des traitements mentionnés dans le dossier médical.

Approche par réseaux de neurones et méthodes à noyau. Enfin, afin de préserver l'architecture brute de l'extraction de données cliniques et tenir compte de signaux plus faibles et rares, nous explorerons la représentation des trajectoires individuelles à l'aide d'architectures de réseaux de neurones adaptées aux séries temporelles multivariées et irrégulièrement espacées, notamment des architectures encodeur-décodeur récurrentes (LSTM) ou à mécanisme d'attention temporelle. Ces méthodes permettront d'apprendre une représentation vectorielle dense de chaque trajectoire patient à partir des séquences cliniques temporellement indexées issues de l'axe 1. Ces représentations seront soumises à des algorithmes de clustering pour identifier des sous-groupes homogènes de trajectoires potentiellement non détectés par les approches précédentes [25].
Nous explorerons également les méthodes à noyau, permettant de s'affranchir d'une représentation vectorielle des données, en calculant une matrice de similarité à partir des séries temporelles individuelles obtenues. Le choix du noyau sera guidé par la nature des données disponibles. Nous utiliserons ensuite des algorithmes de clustering basés sur des matrices de distances [26], et comparerons ces résultats à ceux obtenus avec les précédentes méthodes.

Axe 3 - Analyse des parcours de soins : apport du chaînage SNDS
Les données de l'EDS-APHP pour la cohorte identifiée dans l'axe 2 seront chaînées par l'APHP avec celles du SNDS et mises à disposition.
Nous décrirons dans un premier temps l'ensemble des parcours de soins des patients de cette cohorte, en particulier les consultations spécialisées, hospitalisations, rééducations (orthophonie, psychomotricité), délivrance de psychotropes (psychostimulants, neuroleptiques, thymorégulateurs) et accès à structures médico-sociales (CMPP, CAMSP, IME, ...). Ces parcours de soins seront comparés entre les différents sous-groupes identifiés dans l'axe 2.
Nous chercherons ensuite à calculer le délai entre les premiers symptômes et les premiers soins, ainsi qu'à quantifier l'intensité du suivi au cours du temps (nombre de consultations/an, continuité, ...) afin de rechercher une association avec les différents sous-groupes identifiés.
Enfin, selon la disponibilité des données, nous analyserons l'association entre une prescription précoce d'antipsychotiques et de psychostimulants et la trajectoire diagnostique ultérieure, à l'aide des différents sous-groupes identifiés dans l'axe 2.


Faisabilité

Un projet de recherche a été mené par le candidat au doctorat au sein du service de pédopsychiatrie à Necker pour identifier les facteurs prédictifs de la prescription de psychotropes lors d'un passage aux urgences pédopsychiatriques [27]. Avec des méthodes similaires de celles de l'axe 1, ce travail s'est appuyé sur les données de l'EDS-APHP pour comparer l'apport de l'extraction automatique de symptômes cliniques (approche basée sur un dictionnaire) par rapport aux simples données structurées disponibles en routine.
Pour ce travail, les données de l'EDS-APHP sont directement accessibles au doctorant dans le cadre du projet InDiCE. Il s'agit d'un projet porté depuis 2023 par les Pr Anita Burgun et Pauline Chaste, visant à améliorer le diagnostic et la prise en charge des déficiences intellectuelles d'origine génétique en croisant les données génomiques avec le phénotype clinique extrait de l'EDS-APHP. Dans ce cadre, un accès au dossier médical EDS-APHP de tous les patients avec un code F70 à F99 ainsi qu'un espace de calcul est déjà disponible.
L'appariement avec le SDNS par l'APHP et la formation spécifique seront réalisés dès le début du travail de thèse afin d'en assurer la réalisation pour le travail sur l'axe 3.