Thèse Approches Combinées d'Irm de Perfusion et d'Optogénétique pour l'Étude du Couplage Neurovasculaire H/F Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Sciences de l'ingénierie et des systèmes École doctorale : Electrical, Optical, Bio-physics and Engineering Laboratoire de recherche : Translational research approaches for therapeutics, modelling and imaging of neurodegenerative diseases Direction de la thèse : Céline BALIGAND ORCID 0000000345485630 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-11-30T23:59:59 Le couplage neurovasculaire (CNV) assure l'adaptation locale du flux sanguin cérébral (CBF) à l'activité neuronale, garantissant l'apport en substrats énergétiques nécessaires au fonctionnement du cerveau. Ce processus s'accompagne d'une augmentation transitoire du lactate extracellulaire, dont le rôle exact reste débattu.
Des travaux récents, incluant nos données préliminaires, suggèrent que le lactate ne se limite pas à un rôle de substrat énergétique, mais agit comme un modulateur de l'activité neuronale et de la réponse vasculaire. En particulier, nous avons montré que le lactate augmente l'excitabilité des neurones corticaux via des mécanismes dépendants des canaux potassiques sensibles à l'ATP. Par ailleurs, l'activité des neurones pyramidaux induit des réponses vasculaires opposées selon le régime d'activation (vasodilatation à faible activité, vasoconstriction à forte activité).
Ces résultats suggèrent l'existence d'un mécanisme de régulation, dans lequel le lactate pourrait moduler le CNV de manière bidirectionnelle : favoriser l'augmentation du CBF à faible activité, et contribuer à un rétrocontrôle vasoconstricteur en conditions d'activité élevée.
Dans ce contexte, nous faisons l'hypothèse que le lactate constitue un régulateur clé du CNV, dont l'effet dépend de l'intensité de l'activité neuronale.
Cette thèse vise à tester cette hypothèse in vivo chez la souris en combinant :
- l'IRM de perfusion (ASL-MRI) pour mesurer quantitativement le CBF,
- l'optogénétique pour contrôler précisément l'activité neuronale,
- des approches pharmacologiques et chimio-génétiques permettant de moduler les niveaux de lactate, à la fois de manière systémique et locale (production astrocytaire).
Cette approche permettra de caractériser les variations de perfusion cérébrale induites par différents régimes d'activation, et de dissocier les contributions respectives du lactate circulant et du lactate produit localement dans la régulation du CNV.
Au-delà des enjeux fondamentaux, ce travail contribuera à une meilleure compréhension des bases physiologiques des signaux d'imagerie cérébrale et des altérations du couplage neurovasculaire impliquées dans diverses pathologies neurologiques Le couplage neurovasculaire (CNV) assure l'adaptation locale du flux sanguin cérébral (CBF) à l'activité neuronale, garantissant l'apport en substrats énergétiques nécessaires au fonctionnement du cerveau. Ce processus s'accompagne d'une augmentation transitoire du lactate extracellulaire, dont le rôle exact reste débattu.
Des travaux récents, incluant nos données préliminaires, suggèrent que le lactate ne se limite pas à un rôle de substrat énergétique, mais agit comme un modulateur de l'activité neuronale et de la réponse vasculaire. En particulier, nous avons montré que le lactate augmente l'excitabilité des neurones corticaux via des mécanismes dépendants des canaux potassiques sensibles à l'ATP. Par ailleurs, l'activité des neurones pyramidaux induit des réponses vasculaires opposées selon le régime d'activation (vasodilatation à faible activité, vasoconstriction à forte activité).
Ces résultats suggèrent l'existence d'un mécanisme de régulation dans lequel le lactate pourrait moduler le CNV de manière bidirectionnelle : favoriser l'augmentation du CBF à faible activité, et contribuer à un rétrocontrôle vasoconstricteur en conditions d'activité élevée.
Dans ce contexte, nous faisons l'hypothèse que le lactate constitue un régulateur clé du CNV, dont l'effet dépend de l'intensité de l'activité.
Cette thèse vise à tester cette hypothèse in vivo chez la souris en combinant :
- l'IRM de perfusion (ASL-MRI) pour mesurer quantitativement le CBF,
- l'optogénétique pour contrôler précisément l'activité neuronale,
- des approches pharmacologiques et chimio-génétiques permettant de moduler les niveaux de lactate, respectivement de manière systémique et locale (production astrocytaire). Objectif 1 : Développement méthodologique
Mettre en place un dispositif de photostimulation compatible IRM. Optimiser les séquences ASL-MRI pour la mesure quantitative de la perfusion cérébrale. Développer de nouveaux outils de traitement et analyse des images pour l'étude de la réponse hémodynamique et l'identification des zones cérébrales activées.
Objectif 2 : Caractérisation des réponses neurovasculaires
Caractériser les variations de perfusion cérébrale induites par des stimulations optogénétiques, à différentes fréquence et intensité, et les comparer à des stimulations physiologiques comme la stimulation des vibrisses.
Objectif 3 : Rôle du lactate systémique et astrocytaire sur le CNV
Evaluer expérimentalement l'impact du lactate sur le CNV via
- une modulation systémique (injection de lactate) ;
- une modulation locale astrocytaire par approche chimio-génétique (AAV + récepteur synthétique activable).
- Imagerie de perfusion par IRM avec marquage des pins de l'eau arterielle (pCASL-MRI)
- Utilisation d'animaux transgéniques exprimant la channel-rhodopsine permettant une activation neuronale par photostimulation.