Thèse Etude de l'Impact de la Localisation Génomique des Groupes de Gènes de Biosynthèse de Métabolites Spécialisés sur leur Expression et la Production de Métabolites H/F Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health École doctorale : Structure et Dynamique des Systèmes Vivants Laboratoire de recherche : I2BC - Institut de Biologie Intégrative de la Cellule Direction de la thèse : Sylvie LAUTRU ORCID 000000027935704X Début de la thèse : 2026-12-01 Date limite de candidature : 2026-10-30T23:59:59 L'optimisation de la production d'antibiotiques repose encore largement sur des approches empiriques, fondées sur des cycles d'essais et erreurs. Pour dépasser ces limites, il est essentiel de développer des outils standardisés et des méthodologies systématiques dédiées à l'ingénierie des Streptomyces. La biologie synthétique permet, par exemple, le clonage et la réorganisation de clusters de gènes de biosynthèse silencieux (cryptiques), afin d'activer leur expression et permettre ainsi la découverte de nouveaux métabolites. Elle offre également la possibilité de générer des « produits naturels non naturels » par biosynthèse combinatoire.
L'objectif du projet ANR ArchiStrept, dans le cadre duquel ce doctorat s'effectuera, est de mettre en place un cadre méthodologique pour l'intégration et l'ingénierie optimisée des clusters de gènes de biosynthèse de métabolites spécialisés (SMBGCs) dans un panel de Streptomyces super-hôtes. Notre hypothèse est que l'organisation et la localisation chromosomique des SMBGCs influencent directement leur niveau d'expression. Le projet de thèse consistera à intégrer à divers endroits des chromosomes de quatre super-hôtes Streptomyces, des groupes de gènes de biosynthèse choisis pour leur diversité. Les niveaux d'expression des gènes et la quantification des métabolites produits seront déterminés et comparés. Ce travail devrait contribuer à la construction d'un chassis Streptomyces optimisé pour la production de métabolites d'intérêt.
Microorganisms, particularly Actinomycetes like Streptomyces, encode vast numbers of specialized metabolite biosynthetic gene clusters (SMBGCs), yet only about 3% of their products have been identified. While synthetic biology enables heterologous expression to access these compounds, success rates for cloned SMBGCs remain low (11-32%) due to inefficient, trial-and-error approaches.
The ARCHISTREPT project aims to address this by developing a systematic framework with standardized tools to reliably express SMBGCs in Streptomyces chassis, unlocking the industrial potential of these untapped metabolic pathways.



- To express in four different streptomyces chassis various biosynthetitic gene clusters chosen for their diversit and determine the optimal chromosomal position and orientation of SMBGCS to maximize gene expression and metabolite production, and
- To develop a versatile multi-attB landing platform for targeted genomic integration.