Thèse Spécialisation des Cellules Endothéliales dans les Systèmes Nerveux Central et Périphérique Rôle dans la Régénération et la Réparation Nerveuse H/F Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Collège de France École doctorale : Sciences du Vivant Laboratoire de recherche : Centre Interdisciplinaire de Recherche en Biologie Direction de la thèse : Isabelle BRUNET ORCID 0000000254902937 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-11-01T23:59:59 La capacité de régénération des axones diffère profondément entre le système nerveux périphérique (SNP) et le système nerveux central (SNC). Alors que les nerfs périphériques présentent une régénération spontanée après lésion, celle-ci est extrêmement limitée dans le SNC, notamment au niveau du nerf optique. Si cette différence a longtemps été attribuée principalement aux propriétés intrinsèques des neurones et à leur environnement glial, le rôle du compartiment vasculaire et des barrières neurovasculaires reste largement méconnu.
Les cellules endothéliales ne constituent pas uniquement une barrière entre le sang et les tissus : elles participent activement au maintien de l'homéostasie tissulaire, à la réponse aux lésions et aux interactions avec les cellules neuronales, gliales et immunitaires. Nous faisons l'hypothèse que les cellules endothéliales du nerf sciatique et du nerf optique possèdent des identités et des programmes moléculaires distincts et que leur réponse à la lésion contribue aux différences majeures de capacité régénérative entre ces deux tissus.
L'objectif de cette thèse sera d'identifier les déterminants moléculaires et fonctionnels spécifiques des cellules endothéliales et de leurs propriétés de barrière dans le nerf sciatique et le nerf optique, en conditions homéostatiques puis après lésion, afin de mettre en évidence les mécanismes vasculaires associés à la régénération axonale.
Pour cela, nous utiliserons des modèles murins de lésion du nerf sciatique et de crush du nerf optique. Les cellules endothéliales seront étudiées à différents temps après la lésion par transcriptomique unicellulaire (single-cell RNA sequencing) afin de caractériser leur diversité, leurs états cellulaires et la dynamique de leur réponse. Ces approches seront complétées par des analyses protéomiques et par une caractérisation spatiale et fonctionnelle des modifications vasculaires et des propriétés de barrière dans les deux tissus.
L'intégration de ces données permettra d'identifier les signatures moléculaires et les voies de signalisation associées aux réponses endothéliales dans un environnement permissif ou, au contraire, restrictif à la régénération. Les candidats ainsi identifiés pourront ensuite faire l'objet d'une validation expérimentale afin de déterminer leur contribution aux interactions neurovasculaires et à la réparation nerveuse.
À terme, ce projet vise à établir un atlas comparatif de la réponse endothéliale aux lésions dans le SNP et le SNC et à révéler de nouveaux mécanismes par lesquels le compartiment vasculaire et les barrières neurovasculaires participent à la régénération nerveuse. Il pourra ainsi fournir de nouvelles pistes pour favoriser la réparation du nerf optique en s'inspirant des mécanismes naturellement associés à la régénération du nerf périphérique. La vascularisation du système nerveux joue un rôle essentiel dans le maintien de l'homéostasie et du fonctionnement des tissus nerveux. Les cellules endothéliales qui la composent acquièrent des propriétés hautement spécialisées, notamment des fonctions de barrière permettant de contrôler les échanges entre le compartiment sanguin et le tissu nerveux. Cette spécialisation diffère selon les territoires du système nerveux et résulte d'interactions étroites entre les cellules endothéliales et leur microenvironnement neuronal, glial, périvasculaire et immunitaire.
Parallèlement, les systèmes nerveux central (SNC) et périphérique (SNP) présentent des capacités de réparation radicalement différentes. Après lésion, les axones des nerfs périphériques peuvent régénérer et permettre une récupération fonctionnelle, tandis que la régénération axonale reste très limitée dans le SNC. Le nerf sciatique et le nerf optique constituent à cet égard deux modèles particulièrement pertinents : tous deux sont des structures nerveuses vascularisées contenant des axones myélinisés, mais le premier appartient au SNP et possède une importante capacité de régénération, alors que le second appartient au SNC et présente une capacité régénérative très faible.
Les mécanismes responsables de cette différence ont principalement été étudiés sous l'angle des propriétés intrinsèques des neurones et de leur environnement glial et immunitaire. En comparaison, la contribution du compartiment vasculaire à la création d'un environnement permissif ou restrictif à la régénération demeure peu connue. Or, au-delà de leur fonction de barrière, les cellules endothéliales sont capables de répondre aux modifications de leur environnement, de produire des signaux angiocrines et d'interagir avec les autres populations cellulaires au cours de la réparation tissulaire.
L'hypothèse à l'origine de ce projet est que la spécialisation des cellules endothéliales et de leurs propriétés de barrière diffère entre le SNC et le SNP et que ces différences contribuent à leurs capacités distinctes de réparation. La comparaison du nerf sciatique et du nerf optique offre ainsi une approche originale pour identifier les programmes moléculaires et fonctionnels endothéliaux associés à un environnement favorable à la régénération.
Les avancées récentes de la transcriptomique unicellulaire, de la protéomique et de l'imagerie permettent aujourd'hui d'aborder cette question à l'échelle cellulaire et moléculaire. La caractérisation comparative des cellules endothéliales dans les deux tissus, en situation homéostatique et au cours de la réponse à une lésion, permettra d'identifier les mécanismes vasculaires susceptibles de participer à la régénération nerveuse et d'explorer leur potentiel pour favoriser la réparation du SNC.