Thèse Développement d'Une Échelle de Charge Symptomatique Mobilisable en Recherche Clinique H/F Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Claude Bernard Lyon 1 École doctorale : EDISS - Interdisciplinaire Sciences-Santé Laboratoire de recherche : RESHAPE - RECHERCHE SUR LA PERFORMANCE DES SOINS Direction de la thèse : Julien PERON ORCID 0000000217095152 Début de la thèse : 2026-11-01 Date limite de candidature : 2026-10-15T23:59:59 L'évaluation des anticancéreux nécessite de quantifier les bénéfices et risques au sein d'essais cliniques randomisés (ERC). Les effets indésirables (EI) rapportés par les soignants ou les patients (PRO) sont habituellement rapportés sous forme de liste du pourcentage de patients concernés en fonction leur nature et intensité, sans mesure quantitative de la charge symptomatique globale du traitement. Les conséquences directes sont l'impossibilité de comparer quantitativement les charges symptomatiques associées à deux traitements ; et l'impossibilité d'estimer quantitativement la balance bénéfice-risque d'un traitement par rapport à un contrôle.
Plusieurs scores de charge symptomatique ont été proposés mais aucun ne reflète l'évolution dans le temps de la charge symptomatique et le poids réel que représente les EI sur le vécu d'un patient. Ce dernier dépendant de la nature des EI, de leur sévérités, durées, récurrences, et possiblement de leur survenue concomitante ou non.
Nous faisons l'hypothèse qu'il est possible de produire une métrique standardisée de la charge symptomatique des traitements anticancéreux, résumant l'ensemble des PRO et pondérée par l'importance de chaque PRO sur le vécu des patients.
Cette étude permettra de développer et valider une pondération des principaux EI rapportés par les patients en oncologie. Ces pondérations sont une étape nécessaire à l'élaboration de l'échelle de charge symptomatique.
Une étude menée en parallèle, dont le financement est indépendant, vise à développer une méthode analytique d'agrégation des pondérations. L'ensemble permettra de générer une échelle de charge symptomatique.
La mesure de charge symptomatique sera utilisable dans tous les domaines de la cancérologie et pour tous les anticancéreux, avec à terme une perspective de déploiement dans d'autres domaines médicaux.
Contrairement aux précédents travaux, l'échelle prendrait en compte les éléments nécessaires à l'interprétation clinique de la charge symptomatique : nombre d'EI, nature, sévérité, durée, évolution dans le temps, et concomitance. Sa force résidera dans la pondération par les patients des EI selon leur importance sur leur vécu. Notre projet est aligné avec les recommandations nationales et internationales d'intégration de la perspective des patients dans l'évaluation des nouveaux traitements et avec les recommandations d'évaluation de la balance bénéfice-risque des nouveaux traitements.
L'évaluation de la balance bénéfice-risque des traitements en oncologie est complexe et souvent limitée par des méthodes d'analyse subjectives.

Les comparaisons par paires généralisées (Generalized Pairwise Comparisons, GPC) constituent une méthode relativement récente d'analyse des données d'essais comparatifs, déjà utilisée pour des analyses multicritères, notamment pour l'analyse de la balance bénéfice-risque.

Dans un essai comparatif à deux bras de traitement, les comparaisons par paires consistent à considérer l'ensemble des paires de patients - l'un issu du groupe expérimental, l'autre du groupe contrôle. Les paires sont classées comme favorables, défavorables ou neutres, en intégrant éventuellement des seuils de bénéfice clinique minimal pertinent. Cette méthode permet l'analyse simultanée et cliniquement pertinente de plusieurs critères de jugement. Elle aboutit à l'estimation du bénéfice net du traitement (Net Treatment Benefit) - le bénéfice global d'un traitement par rapport à son comparateur. Une application proposée consiste à utiliser les GPC pour évaluer le profil bénéfice-risque de nouveaux médicaments à partir de données issues d'essais comparatifs prospectifs ou de cohortes observationnelles conçues à des fins de comparaison .

Cependant, son utilisation dans le domaine de l'oncologie n'en est qu'à ses débuts. L'une des raisons de la mise en oeuvre plus lente de cette méthode en oncologie, comparativement à d'autres domaines médicaux, pourrait être l'absence d'une mesure standardisée et validée capturant la charge symptomatique des patients. L'évaluation de la charge symptomatique est particulièrement cruciale en oncologie pour apprécier avec précision la balance bénéfice-risque, compte tenu de la diversité des effets indésirables potentiels associés à la plupart des anticancéreux et de la diversité des symptômes liés au cancer lui-même. Les approches actuelles ne parviennent souvent ni à quantifier précisément l'impact global des effets indésirables sur les patients, ni à comparer efficacement les traitements en termes de tolérance. Il est donc essentiel de développer des outils plus performants permettant une évaluation objective et standardisée de la charge symptomatique. Les éléments clés à prendre en compte pour estimer la charge toxique/symptomatique d'un patient sont les suivants :

la nature des effets indésirables ;
le grade/la sévérité des effets indésirables ;
la récurrence et la durée des effets indésirables ;
le caractère évolutif de la toxicité/charge symptomatique au cours du temps ;
la discordance connue entre les effets indésirables rapportés par l'investigateur et ceux rapportés par le patient ;
la corrélation potentielle entre différents effets indésirables/symptômes ;
la censure à droite des effets indésirables (analyse biaisée lorsque la durée d'exposition au traitement diffère entre les bras), qui survient fréquemment lorsque le traitement est interrompu en raison d'une progression de la maladie.

Plusieurs méthodes ont été proposées pour résumer l'information relative à la charge de toxicité mais aucune ne prend en compte l'ensemble de ces aspects. Objectif 1 : Développer une méthode analytique d'estimation de la charge symptomatique prenant en compte la censure à droite, à partir des données d'effets indésirables (EI) et, lorsqu'elles sont disponibles, des données PRO-CTCAE recueillies dans un essai comparatif.

Objectif 2 : Réaliser une étude d'utilité des états de santé, fondée sur une méthode de consensus, portant sur une sélection d'items CTCAE v5.0 et PRO-CTCAE, en tenant compte de leur nature, de leur sévérité, de leur durée et de leurs combinaisons possibles.

Objectif 3 (illustration) : Évaluer la charge symptomatique associée à un nouveau traitement à partir de jeux de données d'essais randomisés illustratifs. Estimer le bénéfice net du traitement (Net Treatment Benefit) du nouveau traitement par rapport au groupe contrôle. WP1 : Groupe de travail « développement méthodologique et logiciel » (Objectif 1),
Durée prévue du WP1 : 2 ans.
Méthodes :
Le projet vise à proposer une méthode standardisée et consensuelle d'intégration des données d'effets indésirables en une métrique unique, adaptable à la méthode des comparaisons par paires généralisées. Pour résumer l'information relative aux symptômes rapportés jusqu'au temps t, on définit une métrique appelée « charge symptomatique », notée B(t). Il s'agit essentiellement d'une fonction de l'ensemble des symptômes rapportés, passés ou présents, soit :
B(t) = B(N(0), ..., N(t), ..., N_K(0), ..., N_K(t))
et qui renvoie une valeur décimale positive ou nulle. Un poids relatif w_k (valeur comprise entre 0 et 1, telle que _{k=1}^{K} w_k = 1) est attribué à chaque symptôme rapporté, la somme des symptômes rapportés étant pondérée proportionnellement aux poids et à la fréquence de survenue :
B(t) = 100 · {s=1}^{t} {k=1}^{K} w_k N_k(s) [0 ; 100·t]
Il est possible de modifier la formule précédente en introduisant w_k^max (typiquement inférieur à ·w_k), poids maximal attribuable à chaque effet indésirable, indépendamment de sa durée :
B(t) = 100 · {k=1}^{K} min( {s=1}^{t} w_k N_k(s) , w_k^max ) [0 ; 100 · _{k=1}^{K} w_k^max]

WP2 : Groupe de travail « pondération des symptômes » (Objectif 2),
L'étude d'élicitation de l'utilité associée à chaque état de santé correspondant à un profil symptomatique (un EI ou une combinaison de plusieurs EI, nature, grade) sera menée à l'échelle nationale, avec le soutien de deux groupes coopérateurs : l'UCBG et le GINECO.
Les participants à l'étude d'élicitation seront des patients ou des représentants de patients (environ 500 patients participants attendus) ainsi que des professionnels de santé (environ 40 participants attendus). La participation sera anonyme et la durée de participation attendue est estimée à moins de 10 minutes par participant, via une interface web.
Le nombre d'états de santé possibles définis par la nature, la combinaison et la sévérité des symptômes étant important, cette étude d'élicitation ne portera que sur les 12 symptômes fréquemment ressentis au cours des traitements anticancéreux : perte d'appétit, constipation, toux, diarrhée, dyspnée, dysurie, fatigue, bouffées de chaleur, nausées, douleur, neuropathie et vomissements ainsi que sur les combinaisons de ces symptômes les plus fréquentes décrites dans les bases de données historiques.
La valeur d'utilité de chaque état de santé sera évaluée principalement auprès des patients et des représentants de patients, avec un objectif de diversité des profils de patients participants. Les méthodes
Durée prévue du WP2 : 2 à 3 ans, menée en parallèle du WP1.

WP3 : illustration sur jeux de données réels, centrée sur des essais randomisés en situation métastatique, coordonnée par le Pr Julien Péron.
Idéalement, les jeux de données PRO-CTCAE et d'efficacité d'un essai comparatif récent conduit par MSD seraient partagés avec le Pr Julien Péron en vue de réanalyses de données déjà publiées, afin de valider et tester l'estimation de la charge symptomatique et de l'utiliser pour estimer le bénéfice net du traitement (Net Treatment Benefit). Si nécessaire, des essais plus anciens pourront être utilisés, l'objectif de cette analyse étant principalement illustratif.