Thèse Stabilisation et Caractérisation Pharmacologique d'Oligomères ß-Amyloïdes Modifiés pour l'Innovation Diagnostique et Thérapeutique dans la Maladie d'Alzheimer H/F Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Santé et médicaments École doctorale : Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué Laboratoire de recherche : Médicaments et Technologies pour la Santé Direction de la thèse : Xavier ITURRIOZ ORCID 0000000171438323 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-09-06T23:59:59 La maladie d'Alzheimer (MA) est la principale cause de démence dans le monde, mais ses mécanismes moléculaires restent encore mal compris. De nombreuses études montrent que les oligomères solubles du peptide amyloïde-ß (Aß1-42) sont les formes les plus précoces et les plus toxiques de la cascade amyloïde, responsables des premières altérations neuronales avant la formation des plaques. Leur instabilité rend toutefois leur étude difficile.
Ce projet vise à concevoir des analogues stables du peptide Aß capables de s'organiser sous forme d'oligomères bien définis, notamment des tétramères et des octamères. Ces formes seront caractérisées sur le plan structural et pharmacologique afin de mieux comprendre leurs effets neurotoxiques et leur interaction avec les membranes neuronales.
Des sondes fluorescentes développées au laboratoire permettront de suivre ces espèces en milieu cellulaire, puis in vivo grâce à une collaboration avec le MIRCen.
Les résultats attendus permettront d'identifier les formes d'Aß réellement responsables de la neurodégénérescence, d'ouvrir la voie à des thérapies plus sélectives et de développer de nouvelles approches de diagnostic précoce de la maladie d'Alzheimer. La maladie d'Alzheimer est une pathologie neurodégénérative majeure dont les mécanismes moléculaires précoces demeurent insuffisamment compris. Si les dépôts amyloïdes constituent une signature histopathologique de la maladie, les données actuelles indiquent que les oligomères solubles du peptide amyloïde- (A1-42) représentent les espèces les plus neurotoxiques, responsables des premières altérations synaptiques et neuronales. Toutefois, leur caractère dynamique, hétérogène et instable limite leur isolement et leur caractérisation, freinant ainsi la compréhension de leur rôle exact dans la physiopathologie de la maladie. Le développement de modèles moléculaires stables mimant ces assemblages constitue donc un enjeu majeur pour décrypter les mécanismes de la neurotoxicité amyloïde et identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et diagnostiques. L'objectif principal de cette thèse est de concevoir et de caractériser des analogues stables du peptide A capables de former des oligomères bien définis, notamment des tétramères et des octamères, afin de disposer de modèles représentatifs des espèces neurotoxiques impliquées dans la maladie d'Alzheimer. Le projet comprendra la synthèse de ces analogues, leur caractérisation structurale et biophysique, ainsi que l'étude de leurs propriétés pharmacologiques et de leurs interactions avec les membranes neuronales. Des sondes fluorescentes développées au laboratoire permettront de suivre ces oligomères dans des modèles cellulaires, puis in vivo en collaboration avec le MIRCen. À terme, ce travail vise à mieux identifier les espèces amyloïdes responsables de la neurodégénérescence et à fournir de nouveaux outils pour le développement d'approches diagnostiques et thérapeutiques ciblant les stades précoces de la maladie.