Thèse Elaboration d'Un Nouveau Matériau Composite de Bioverre - Biocéramique Fonctionnalisé aux Bactériophages pour des Propriétés Anti-Bactériennes H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Polytechnique Hauts de France École doctorale : Ecole Doctorale Polytechnique Hauts-de-France Laboratoire de recherche : Laboratoire CERAMATHS - Département Matériaux et Procédés Direction de la thèse : Franck BOUCHART ORCID 0000000254756159 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-11-01T23:59:59 Depuis des décennies, les biocéramiques ont été utilisés pour le revêtement des substituts osseux et articulaires après arthroplastie en raison de leurs propriétés biocompatibles et bio-inductibles. En effet, à l'heure actuelle, plus de deux millions de greffes osseuses sont réalisées annuellement dans le monde en chirurgie orthopédique, en neurochirurgie, en chirurgie maxillo-faciale et en chirurgie dentaire. Les infections suivant les remplacements orthopédiques surviennent dans 1 à 5 % des cas, entraînant de complications graves. En France, les infections nosocomiales ont une prévalence estimée à 5,6% au cours de l'hospitalisation, représentant 750 000 infections nosocomiales. Ces infections deviennent difficiles à traiter suite à la formation de biofilms, soit sur la surface du biomatériau, soit sur les tissus du patient. Les germes sous l'état de biofilm augmentent considérablement leurs résistances aux traitements antibiotiques et peuvent induire une infection chronique, soulignant ainsi le besoin de nouveaux systèmes de délivrance d'agents antimicrobiens. Ce projet de thèse vise à synthétiser un nouveau matériau composite de bioverre/biocéramique dopé avec divers agents microbiens conventionnels et fonctionnalisé avec des bactériophages. Les bactériophages étant des particules virales spécifiques aux genres bactériens, il sera possible de cibler spécifiquement les genres/espèces bactériens pathogènes multirésistants aux antibiotiques et responsables de l'infection. Le dopage supplémentaire du biomatériau par des agents conventionnels pourra également augmenter le spectre d'antimicrobien du dispositif. Le tissu osseux est le tissu le plus greffé. En effet, à l'heure actuelle, plus de deux millions de greffes osseuses sont réalisées annuellement dans le monde en chirurgie orthopédique, en neurochirurgie, en chirurgie maxillo-faciale et en chirurgie dentaire. Les standards actuels résident dans les greffes autologues, vascularisées ou non, avec toutes les complications que cela implique (ex : formation de tumeurs bénignes, morbidité augmentée). D'autres biomatériaux peuvent être utilisés comme substituts osseux, ce sont les biocéramiques et les bioverres. Les os humains ont une certaine capacité à se régénérer de manière naturelle. Mais dans certains cas, comme lors de fractures graves ou de lésions vertébrales, les processus de cicatrisation ne sont pas suffisants. Le bioverre - ou verre bioactif - peut être appliqué lors de l'opération chirurgicale pour favoriser la reconstruction naturelle de l'os. Le premier verre bioactif, initialement nommé 45S5 puis Bioglass® [1], a été inventé par l'américain L. Hench en 1969, de formule chimique Na2O-CaO-SiO2-P2O5, les bioverres sont des matériaux résorbables ou non qui sont obtenus en fonction de la proportion des éléments qui les composent. Ils possèdent des propriétés d'ostéo-intégration et sont ostéoconducteurs. Leurs propriétés ostéogéniques seraient dues aux produits de dissolution et à la re-précipitation en apatites biologiques (phase similaire chimiquement à celle de l'os) qui s'effectue à leur surface, permettant de stimuler les cellules ostéogéniques. L'avantage du bioverre est qu'il a la capacité de se résorber entièrement dans l'organisme au bout de 3 à 6 mois, contrairement aux autres techniques de substitution osseuse. Le bioverre permet de stimuler la reconstruction naturelle des os. Le verre bioactif est considéré dans le domaine des biomatériaux comme l'un des premiers matériaux entièrement synthétiques, qui adhère parfaitement à l'os. Le bioverre est un biomatériau dont l'efficacité est reconnue, et utilisé en routine dans la pratique clinique. Il est surtout utilisé comme comblement osseux et déposé sur des prothèses. On constate une augmentation du nombre d'équipes de recherche à travers le monde travaillant sur l'émergence de ces bioverres. La population vieillissant, une évolution vers ce type de biomatériau est prévisible, avec une forte ouverture sur l'ingénierie tissulaire osseuse. Un grand nombre d'entreprises et de laboratoires s'y positionnent déjà. L'utilisation des biomatériaux commence à faire ses preuves en France, dans le cadre de la chirurgie orthopédique, dentaire ou de la colonne vertébrale. Le bioverre, biomatériau de pointe, boosterait la régénération osseuse. Les grands champs d'application des bioverres sont le comblement osseux (chirurgie orthopédique et dentaire) et l'ingénierie tissulaire, intrinsèquement liés compte tenu des propriétés particulières du matériau.
La littérature met en évidence que les bioverres présentent un point faible : leur fragilité. C'est pourquoi, nous souhaitons transposer notre savoir-faire pour élaborer des vitrocéramiques bioactifs ce qui constituera l'originalité de ce projet.
De plus, afin d'améliorer les propriétés bactéricides et ostéoporotiques de ces vitrocéramiques, il sera également envisagé d'introduire d'autre éléments : Ag et Cu, et Sr respectivement [2].

En effet, deux problèmes limitent l'efficacité des greffes de prothèse ou de substituts osseux en chirurgie ostéo-articulaire : la contamination au cours de l'opération par des bactéries pathogènes et le défaut d'ostéogénèse complète au sein de ces substituts. Après une infection ostéo-articulaire, certains patients traités par antibiothérapie se retrouvent asymptomatiques mais peuvent malheureusement subir une récidive de la même infection d'origine. Cette récidive s'explique par la présence de biofilm bactérien sur les prothèses ou substituts osseux agissant dans l'organisme comme une maladie silencieuse.
Pour éviter cette infection, une antibiothérapie prophylactique est souvent administrée par voie orale ou intraveineuse avant et après intervention chirurgicale [3]. Ce traitement aux antibiotiques est souvent inefficace en raison de leur diffusion limitée vers le site osseux. De plus, la formation de biofilms sont à l'origine d'infections persistantes [4] et peuvent augmenter jusqu'à mille fois résistance bactérienne aux antibiotiques, contribuant à la chronicité des infections associées avec les dispositifs médicaux implantés [5].
De plus, depuis quelques années, l'incidence des infections nosocomiales a augmenté en raison de la multiplication des interventions de chirurgie osseuse (vieillissement de la population) et en raison de l'augmentation des souches bactériennes multirésistantes en particulier Staphylococcus aureus et dans une moindre mesure Escherichia coli [6]. Malgré les nombreuses avancées, le contrôle de l'infection après chirurgie ostéo-articulaire prothétique reste un enjeu complexe dû à l'émergence considérable de la résistance antibactérienne. En France, les infections nosocomiales ont une prévalence estimée à 5,6% au cours de l'hospitalisation, représentant 750 000 infections nosocomiales, dont 158 000 infections bactériennes résistantes à de nombreux antibiotiques [7]. La phagothérapie pourrait être une alternative aux antibiotiques pour le traitement des infections chroniques et aiguës causées par le MRSA (Staphylococcus aureus résistante à la méthicilline) ou le VRSA (Staphylococcus aureus résistante à la vancomycine) [8]. La recherche de nouveaux matériaux pouvant être utilisés comme vecteurs de médicaments, ouvre un nouveau champ pour la gestion de ces infections et viendra probablement en première ligne dans les prochaines années [9].
Ce projet de thèse a pour objectif d'élaborer un matériau composite bioverre/biocéramique dopé en Ag, Cu, Sr et fonctionnalisé en bactériophages comme agent thérapeutique biologique.
Les bactériophages sont des virus, découvert par F.W. Twort en 1915 [10], qui ont la particularité de n'infecter que les bactéries selon un mode de reconnaissance spécifique récepteur bactérien/bactériovirus. Ils sont donc incapables d'infecter les cellules animales et végétales.
Après la découverte de la pénicilline, l'utilisation des antibiotiques s'est généralisée en raison de leur grande efficacité sur un large spectre et de leur faible coût de production. Cependant, l'émergence de la résistance aux antibiotiques, nous amène à chercher de nouveau traitement thérapeutique. L'intérêt de l'utilisation des bactériophages a retrouvé son essor dans le domaine médical depuis 2010 lors de la mise en place du réseau phage France (GDR CNRS) devenu maintenant un réseau européen et international. Ce réseau a permis de réinstaller l'intérêt de revenir à la découverte de la phagothérapie (utilisation des bactériophages en thérapie) par Félix D'Hérelle en 1917 [11]
L'objectif est de synthétiser des verres et vitrocéramiques bioactifs afin d'augmenter les propriétés antimicrobiennes à partir d'agents viraux comme les bactériophages. En effet, les bioverres sont connus pour apporter une meilleure résistance mécanique par rapport aux céramiques phosphocalciques. Cependant, les bioverres fixent moins bien les bactériophages à leur surface (1.95.105 phages/g de poudre de verre) par rapport au céramiques phosphocalcique (8.6 × 109 (±2.5 × 109) PFU/g de poudre de céramique biomimétique). Nous nous proposons ainsi de réaliser des bioverres et des vitrocéramiques permettant de relarguer des composés antibactériens (Ag, Cu) intégrés à la structure puis recouvert par un film de céramique biomimétique fonctionnalisé en bactériophages afin d'avoir un effet synergique entre les traitements anaphylactiques chimique et biologique. Il a été démontré au laboratoire que les supports céramiques phosphocalciques ont des propriétés d'adsorption (de rétention très intéressant) pour les bactériophages. L'ajout d'un film de céramiques biomimétique phosphocalcique à la surface des bioverres permettra de les fonctionnaliser en propriétés antibactériennes via les bactériophages. De plus, les bactériophages sont des agents qui s'auto-répliquent en présence de leur hôtes bactériens, les bioverres étant des composés se dégradant en apatite (céramique phosphocalcique) en contact des fluides biologique, permettront également de retenir dans leur masse les bactériophages néo-synthétisés puis de les relarguer à nouveau dans le temps.