Thèse Nouveaux Ligands Traçables et Spécifiques du CuI Comme Approche Thérapeutique H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : SDM - SCIENCES DE LA MATIERE - Toulouse Laboratoire de recherche : LCC - Laboratoire de Chimie de Coordination Direction de la thèse : Charlène ESMIEU ORCID 000000031412033X Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-22T23:59:59 La maladie d'Alzheimer (MA) est la première cause de démence dans le monde, et il n'existe toujours aucun traitement curatif. Il est donc urgent de développer de nouveaux candidats-médicaments. Un marqueur majeur de la maladie d'Alzheimer est la présence de plaques amyloïdes enrichies en cuivre (Cu) et en zinc (Zn) dans le cerveau des patients. Ces dépôts représentent le stade final de la cascade amyloïde, un processus au cours duquel des monomères solubles et inoffensifs du peptide amyloïde- (A) s'auto-assemblent en fibrilles riches en feuilles .¹,²
L'accumulation d'ions métalliques dans les plaques amyloïdes reflète un déséquilibre métallique global dans la maladie d'Alzheimer, où les ions métalliques pourraient moduler l'auto-assemblage de l'A vers la formation d'espèces oligomériques métastables mal définies, mais plus toxiques. De plus, contrairement au Zn, le Cu lié à l'A, redox-actif, contribue également au stress oxydant observé en catalysant la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS).³, Enfin, l'accumulation de Cu dans les plaques amyloïdes extracellulaires s'accompagne d'une diminution du Cu neuronal, ce qui pourrait perturber de nombreuses fonctions cellulaires dépendantes du Cu, entraînant éventuellement la mort neuronale. Ainsi, les approches ciblant le Cu semblent prometteuses pour agir sur les trois événements moléculaires clés liés au développement de la maladie d'Alzheimer : le stress oxydant, la formation d'oligomères d'A et le déséquilibre du Cu.

Dans ce contexte, la plupart des approches thérapeutiques actuelles ciblent le Cu(II). Dans le cadre de ce projet, l'accent sera mis sur le Cu(I) pour plusieurs raisons : le cerveau est un environnement plutôt réducteur, cibler spécifiquement le Cu plutôt que le Zn est plus simple avec le Cu(I) qu'avec le Cu(II), et le suivi du Cu(I) par fluorescence est possible. L'équipe d'accueil a récemment publié une étude de preuve de concept avec un ligand pionnier à base de thiolate.
Le projet de thèse vise à améliorer et à étendre la famille des ligands du Cu(I), notamment en y greffant une entité fluorescente pour permettre le suivi intracellulaire du devenir du Cu(I). Les ligands et leurs complexes avec le Cu et le Zn seront caractérisés en profondeur par un ensemble de méthodes physico-chimiques et analytiques complémentaires disponibles dans le laboratoire d'accueil. Leur capacité à empêcher la formation de ROS induite par Cu(A) et l'assemblage de l'A modulé par le Cu, ainsi que leur aptitude à transférer le Cu(I) vers des ligands intracellulaires (notamment le glutathion) seront évaluées. Enfin, leur capacité à restaurer la viabilité de cellules neuronales exposées à la toxicité liée à l'A sera testée sur des lignées PC12.
Alzheimer's disease (AD) is the leading cause of dementia worldwide, as this condition remains incurable to this day. In light of this, there is an urgent need to develop new research tools to aid in the design of effective drug candidates.