Thèse la Réponse aux Dommages de l'Adn Comme Vulnérabilité Temporelle du Glioblastome Résiduel Après Chirurgie et Protocole de Stupp H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health École doctorale : Signalisations et Réseaux Intégratifs en Biologie Laboratoire de recherche : Signalisation, Radiobiologie et Cancer Direction de la thèse : Giorgio SEANO ORCID 000000027294302X Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-29T23:59:59 Le glioblastome (GBM) figure parmi les cancers humains les plus létaux, avec une survie globale médiane inférieure à deux ans malgré le protocole de référence dit de Stupp, associant résection chirurgicale maximale, radiothérapie et chimiothérapie par témozolomide concomitantes puis adjuvantes. La récidive est quasi universelle et provient d'un compartiment résiduel qui survit à la chirurgie et à la chimioradiothérapie. Les travaux récents indiquent que ce compartiment n'est pas un simple résidu quiescent de la tumeur initiale, mais un état cellulaire phénotypiquement distinct, induit et sélectionné par les traitements eux-mêmes. Définir la biologie de cet état post-traitement et identifier ses vulnérabilités thérapeutiques est un problème central non résolu en neuro-oncologie.

Ce projet de thèse explore une telle vulnérabilité : les cellules de GBM résiduelles post-chirurgie et post-Stupp présentent une réponse aux dommages de l'ADN (DDR) modifiée, distincte de celle de la tumeur en bulk avant traitement. Nos données préliminaires, obtenues dans des modèles murins de résection du GBM cliniquement fidèles et dans des échantillons humains appariés, montrent que la chirurgie seule induit une reprogrammation transcriptionnelle coordonnée à composante mésenchymateuse et DDR dans les cellules tumorales résiduelles. Les cellules survivant au protocole de Stupp complet présentent une activité de réparation augmentée ou réorganisée. Notre hypothèse centrale est que la maladie résiduelle occupe un état transitoire induit par le traitement, avec des dépendances DDR spécifiques rendant ces cellules sélectivement vulnérables à l'inhibition pharmacologique de la DDR par rapport à la tumeur initiale.

Le projet testera cette hypothèse à l'aide de deux plateformes précliniques complémentaires. La première associe des xénogreffes dérivées de patients implantées en orthotopie, établies à partir de patients atteints de GBM cliniquement annotés (sous-type moléculaire, statut des gènes drivers, méthylation du promoteur de MGMT), à une résection microchirurgicale et à un protocole de Stupp complet de radiothérapie fractionnée et de témozolomide. Ce dispositif récapitule l'hétérogénéité génomique gouvernant le comportement DDR clinique du glioblastome, notamment le statut MGMT, biomarqueur principal de la sensibilité au Stupp. La seconde plateforme, développée au cours de la thèse via une collaboration académique, repose sur un modèle endogène et immunocompétent de GBM généré par électroporation in utero, permettant d'étudier la maladie résiduelle dans des tumeurs ayant co-évolué avec leur microenvironnement. Les deux plateformes serviront à caractériser le phénotype DDR des cellules résiduelles dans l'intervalle post-chirurgical immédiat et dans la phase persistante post-Stupp, à cartographier la fenêtre temporelle de la dépendance différentielle à la DDR, à tester sa modulation par la génétique du patient et le statut MGMT, et à évaluer l'effet d'agents ciblant la DDR cliniquement avancés sur la survie de la maladie résiduelle.

Les contributions attendues sont scientifiques, translationnelles et méthodologiques. Sur le plan scientifique, le projet fournira l'une des premières cartographies temporelles systématiques de la vulnérabilité DDR dans le GBM résiduel préclinique, couvrant les phases chirurgicale et post-chimioradiothérapie jusqu'ici étudiées séparément. Sur le plan translationnel, il fournira une base rationnelle pour des stratégies de combinaison ciblant la DDR adaptées au contexte post-traitement, en lien avec les essais cliniques actuels. Sur le plan méthodologique, il établira une plateforme préclinique d'évaluation des stratégies DDR dans des conditions cliniquement fidèles. Le projet s'appuie sur l'expertise du laboratoire en microchirurgie du GBM, réplication complète du protocole de Stupp, imagerie intravitale et biologie des dommages à l'ADN, et s'inscrit dans un cadre doctoral CIFRE. GBM has near-universal recurrence after the Stupp protocol (surgery + radiotherapy + temozolomide), driven by a residual disease compartment that survives both surgical injury and chemoradiation. Emerging evidence indicates this compartment is a phenotypically distinct, treatment-induced cell state rather than a quiescent remnant. Preliminary laboratory and external data nominate the DNA damage response as a candidate axis where residual cells differ from pre-treatment tumor and may be selectively vulnerable. The thesis tests whether residual GBM cells after surgery and Stupp chemoradiation occupy a transient state with differential DNA-damage-response (DDR) dependency. Three objectives: (1) characterize the DDR phenotype of residual disease post-surgery and post-Stupp; (2) map the temporal window of DDR vulnerability and its modulation by patient genetics and MGMT status; (3) evaluate clinically advanced DDR-targeting agents in orthotopic PDX and endogenous electroporation models.