Thèse Rôle de l'Autophagie de l'Hôte dans la Résistance Thérapeutique des Leucémies Aiguës Myéloïdes H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Laboratoire de recherche : CRCT - Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse Direction de la thèse : Laura POILLET ORCID 000000026756173X Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-01T23:59:59 Malgré un fort taux de rémission suite aux traitements chimiothérapeutiques, le pronostic reste faible chez les patients atteints de leucémies aiguës myéloïdes (LAM). Même si le développement de nouvelles thérapies ciblées a permis un regain d'espoir chez les patients, des mécanismes de résistance ont d'ores et déjà été observé conduisant également à des rechutes. Ainsi, la résistance aux chimiothérapies et thérapies ciblées sont des barrières thérapeutiques majeures dans la LAM, et représente une aire active de recherche. Néanmoins, les mécanismes moléculaires impliqués sont encore méconnus en particulier in vivo et chez les patients. Des études supplémentaires sont donc nécessaires afin de permettre le développement de nouveaux traitements permettant d'éradiquer les cellules leucémiques résistantes et améliorer la survie des patients.
L'autophagie, un processus catabolique impliqué dans la régulation du métabolisme cellulaire, a été montré comme impliqué dans la prolifération et la résistance thérapeutique des LAM (Ducau et al, en révision ; Bosc et al, 2020 ; Larrue et al, 2019; Heydt et al, 2018). Jusqu'à présent l'étude du rôle de l'autophagie dans le cancer se concentrait uniquement sur l'autophagie au sein de la cellule tumorale. Récemment, l'importance de l'autophagie de l'hôte, c'est-à-dire du microenvironnement tumoral et des tissus distants, a également été mise en évidence dans divers cancers en fournissant les substrats nécessaires à leur croissance. Nous avons donc émis l'hypothèse que l'autophagie de l'hôte pourrait soutenir le développement leucémique et la résistance thérapeutique. Des résultats récents de notre laboratoire indiquent que l'autophagie de l'hôte participe activement au développement leucémique in vivo (Grignon, Manso et al, in prep). L'objectif de ce projet sera donc à présent, grâce à des systèmes de coculture et des modèles murins génétiquement modifiés, d'étudier l'implication de l'autophagie de l'hôte dans la résistance des LAM in vitro et in vivo. Nous identifierons également les mécanismes moléculaires sous-jacents (expérience de métabolomique, activité kinasique PAMGENE) et les types cellulaires du microenvironnement impliqués (système de culture 3D, single cell RNA séquençage) dans la résistance thérapeutique des LAM. Ces résultats permettront de mieux cibler les cellules résiduelles afin de surmonter les rechutes, enjeu majeur thérapeutique dans cette pathologie. Malgré un taux élevé de rémission après un traitement conventionnel par chimiothérapie, le pronostic des LAM est mauvais dû à de fréquentes rechutes. L'autophagie est un processus impliqué dans la dégradation et le recyclage des organites et protéines endommagés. La dérégulation de l'autophagie est impliquée dans de nombreuses maladies telles que le cancer dont les LAM où elle est nécessaire à la prolifération et à la résistance thérapeutique. Néanmoins, le rôle de l'autophagie de l'hôte c'est à dire du microenvironnement et des tissus distants dans la résistance n'a jamais été étudié. Des études supplémentaires sont nécessaires afin d'élucider le fonctionnement de la maladie résiduelle et de permettre une meilleure compréhension des mécanismes de résistance, un enjeu clinique majeur. Ces connaissances permettront le développement de nouveaux traitements pour l'éradication des cellules leucémiques résistantes et ainsi diminuer les récidives chez les patients atteints de LAM.