Thèse Interactions Microbiome-Microglie dans la Maladie d'Alzheimer Rôle de l'Exercice Physique dans la Modulation Microgliale Hippocampique et les Performances Mnésiques H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Laboratoire de recherche : CRCA - Centre de Recherches sur la Cognition Animale Direction de la thèse : Claire RAMPON ORCID 0000000185518682 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-01T23:59:59 La mémoire hippocampique ne dépend pas uniquement des stimuli externes mais est également modulée par l'état physiologique interne de l'organisme (métabolique, endocrinien, inflammatoire). Deux modulateurs physiologiquement pertinents de cet état interne sont le mode de vie, notamment l'activité physique, et l'axe microbiote-intestin-cerveau (MGBA). L'exercice physique renforce la plasticité hippocampique et la mémoire, et remodèle en parallèle le microbiote intestinal ainsi que sa production de métabolites. Ces métabolites microbiens (acides gras à chaîne courte, dérivés de l'indole...) sont désormais reconnus comme des régulateurs clés de la maturation et de la fonction microgliale. La microglie, par son rôle dans l'élimination et le maintien des synapses, représente un « point de contrôle » cellulaire plausible par lequel les signaux périphériques d'état interne influencent la connectivité hippocampique et les performances mnésiques.

Ce projet de thèse teste l'hypothèse selon laquelle les signaux dérivés de l'exercice physique et du microbiote soutiennent la fonction hippocampique en régulant l'homéostasie microgliale, et que ces mécanismes seraient dérégulés dans la maladie d'Alzheimer (MA). En utilisant le modèle murin Tg2576, ce projet se déploiera en deux axes complémentaires sur trois ans : (i) une cartographie mécanistique des interactions exercice-microbiote-microglie-mémoire au cours de la progression de la MA (Objectif 1) et (ii) une validation causale de cet axe par des manipulations ciblées du microbiote et de ses métabolites (Objectif 2).
La MA est la forme de neurodégénérescence la plus fréquente et représente un enjeu médical et sociétal majeur dans le contexte du vieillissement de la population. La perte synaptique constitue l'un des corrélats les plus robustes du déclin cognitif dans la MA, et la microglie peut contribuer à cette pathologie synaptique précoce par la réactivation aberrante des voies d'élagage synaptique dépendantes du complément, avant même l'émergence d'une réactivité inflammatoire plus large. En parallèle, l'axe microbiote-intestin-cerveau (MGBA) a été impliqué dans les modèles animaux de MA : les souris axéniques présentent une pathologie amyloïde réduite, les perturbations antibiotiques du microbiote modifient la réactivité gliale associée aux plaques, et les acides gras à chaîne courte (AGCC) sont capables de moduler les phénotypes microgliaux et d'influencer la dynamique des plaques amyloïdes. Définir comment l'état interne et le MGBA régulent la réactivité microgliale en conditions physiologiques est donc susceptible d'éclairer les mécanismes précoces de vulnérabilité pertinents pour la MA. Le modèle Tg2576, qui reproduit le versant amyloïde de la MA via l'expression de l'APP humaine mutée (K670N/M671L), présente une progression des troubles cognitifs dès 4,5 mois suivie de dépôts amyloïdes importants dans le néocortex et l'hippocampe à partir de 10 mois. La trajectoire temporelle bien caractérisée de ce modèle le rend particulièrement adapté aux interventions pré-symptomatiques. Objectif général. Ce projet vise à déterminer si et comment les signaux dérivés de l'exercice physique, via le remodelage du microbiote intestinal et de ses métabolites, soutiennent l'homéostasie microgliale hippocampique et préservent les performances mnésiques au cours de la progression de la MA. La microglie y est considérée comme un intégrateur cellulaire clé des signaux périphériques et non comme unique facteur causal dont l'état fonctionnel conditionne le maintien des synapses, la réponse inflammatoire et le traitement de la pathologie amyloïde.

Objectif 1 (O1). Cartographier de façon mécanistique comment l'exercice physique et le statut du microbiote remodèlent les signaux d'état interne qui modulent les circuits hippocampiques soutenant la mémoire épisodique, et identifier les transitions d'état microglial et les interactions microglie-neurones associées à ces changements mnésiques, à trois stades clés de la progression de la MA (6,5, 10 et 15 mois).

Objectif 2 (O2). Établir la causalité de l'axe exercice-microbiote-microglie-cognition en testant la suffisance (transfert de microbiote d'animaux donneurs exercés) et la récapitulation (administration de métabolites microbiens candidats identifiés en O1).
Modèle animal. Souris transgéniques Tg2576 mâles et femelles. Le sexe biologique sera systématiquement intégré comme variable dans le plan expérimental, en raison de son importance dans la physiopathologie de la MA et dans les réponses au microbiote et à l'exercice.

O1 - Cartographie mécanistique (années 1-2). Un plan quasi-longitudinal avec cohortes indépendantes prélevées à trois stades de la maladie (6,5 mois, 10 mois, 15 mois) sera mis en oeuvre. Des souris Tg2576 âgées de 4 mois auront accès, ou non, à des roues de course pendant 10 semaines, puis seront replacées en hébergement standard jusqu'au sacrifice.
- O1A : Caractérisation comportementale: mémoire de reconnaissance (discrimination d'objets), mémoire sociale (5-trial task) et apprentissage spatial (Morris water maze), aux trois stades.
- O1B : Cartographie spatiale et résolutive des interactions microglie-synapse (microscopie confocale ou multiplexée)
- O1C : Association microbiote-métabolites : métabarcoding 16S long read (composition du microbiote), métabolomique non ciblée du sérum (métabolites circulants candidats).

O2 - Validation causale (années 2-3). Même plan quasi-longitudinal mais 2 points temporel pour des raisons de logistiques et de faisabilité (6,5 et 10 mois)
- O2A : Suffisance : transfert de microbiote fécal (FMT) de donneurs Tg2576 exercés vers des receveurs Tg2576 sédentaires. Validation de l'engraftment par profilage du microbiote fécal avant/après FMT.
- O2B : Récapitulation : supplémentation pré-symptomatique avec le(s) métabolite(s) candidat(s) identifié(s) en O1C (AGCC et/ou dérivés de l'indole) pour tester si leur administration peut mimer les effets neuroprotecteurs de l'exercice sur la microglie, les synapses et la cognition.