Thèse Analyse des Mécanismes de Virulence des Phénuivirus Médiés par la Protéine Nss H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Claude Bernard Lyon 1 École doctorale : E2M2 - Evolution Ecosystèmes Microbiologie Modélisation Laboratoire de recherche : IVPC - Infections Virales et Pathologie Comparée Direction de la thèse : Carine PARADISI (MAISSE) ORCID 0000000328481638 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-09T23:59:59 Les Phenuiviridae constituent une vaste famille de virus à ARN transmis par des arthropodes hématophages et maintenus dans des cycles complexes impliquant vecteurs, réservoirs animaux et humains. Ils se situent ainsi à l'interface de la santé humaine, animale et environnementale. Les changements environnementaux et climatiques favorisent l'expansion des vecteurs, augmentant le risque d'émergence ou de réémergence de plusieurs phenuivirus dans de nouvelles régions. Comprendre les déterminants du potentiel pathogène de ces arbovirus constitue donc un enjeu majeur dans une perspective One Health.
Plusieurs membres de cette famille représentent des menaces importantes. Le virus Toscana (TOSV), transmis par les phlébotomes, est une cause majeure de méningite et de méningo-encéphalite virales dans le bassin méditerranéen. Le virus de la fièvre de la Vallée du Rift (RVFV), transmis par les moustiques, provoque des formes sévères chez l'homme et le bétail et est responsable d'épidémies récurrentes en Afrique. À l'inverse, le virus Uukuniemi (UUKV), transmis par les tiques, n'est pas associé à des pathologies humaines. Cet ensemble constitue un cadre comparatif pertinent pour étudier les déterminants moléculaires de la pathogénicité.
Malgré leur proximité génétique, ces virus présentent des profils pathogènes très contrastés chez les vertébrés, allant d'infections asymptomatiques à des formes neurologiques ou hémorragiques sévères. Les mécanismes moléculaires sous-jacents restent largement méconnus. La protéine non structurale NSs est un facteur clé de virulence chez plusieurs phenuivirus et joue un rôle central dans l'inhibition des réponses antivirales de l'hôte. Toutefois, la diversité de ses fonctions selon les virus, ainsi que son implication dans la dissémination virale et le tropisme tissulaire, restent peu explorées.
Ce projet de thèse vise à décrypter comment les protéines NSs de trois phenuivirus représentatifs (UUKV, TOSV et RVFV) modulent les réponses antivirales cellulaires et influencent la réplication et la propagation virales. En combinant génétique inverse, virologie moléculaire, biologie cellulaire et imagerie avancée, le projet comparera des virus sauvages, des virus dépourvus de NSs et des virus chimères afin d'identifier les fonctions spécifiques ou conservées de cette protéine. Les résultats seront validés dans des modèles cellulaires physiologiquement pertinents.
En exploitant la diversité naturelle des protéines NSs parmi des arbovirus aux potentiels pathogènes contrastés, cette approche comparative apportera de nouveaux éclairages sur les déterminants moléculaires de la pathogénicité. À terme, ces travaux contribueront à une meilleure compréhension des mécanismes d'émergence des virus transmis par vecteurs et pourraient identifier des cibles cellulaires pertinentes pour le développement de stratégies antivirales.
Les Phenuiviridae constituent une vaste famille de virus à ARN transmis principalement par des arthropodes hématophages (phlébotomes, moustiques, tiques) et circulant au sein de cycles complexes impliquant vecteurs, réservoirs animaux et hôtes humains. Cette diversité écologique les place à l'interface de la santé humaine, animale et environnementale. Dans un contexte de changements climatiques favorisant l'expansion des vecteurs, le risque d'émergence ou de réémergence de ces arbovirus dans de nouvelles zones géographiques est en augmentation, alors qu'aucun traitement antiviral ni vaccin n'est actuellement disponible pour un usage humain.
Parmi ces virus, le virus Toscana (TOSV) est une cause importante de méningo-encéphalites dans le bassin méditerranéen, tandis que le virus de la fièvre de la Vallée du Rift (RVFV) est responsable de formes sévères chez l'homme et le bétail. À l'inverse, le virus Uukuniemi (UUKV), proche phylogénétiquement, n'est pas associé à des pathologies humaines. Ce contraste offre un cadre comparatif pertinent pour étudier les déterminants moléculaires de la pathogénicité.
Chez les vertébrés, l'infection débute au site d'inoculation cutané, où le virus interagit avec les premières défenses immunitaires innées. La capacité des arbovirus à moduler rapidement les réponses cellulaires à ce stade précoce conditionne leur dissémination vers des organes cibles et influence la sévérité de la maladie. Cependant, les mécanismes moléculaires impliqués dans ces étapes initiales restent encore mal compris.
Les phenuivirus possèdent un génome segmenté codant notamment pour une protéine non structurale, NSs, considérée comme un facteur majeur de virulence. Bien que NSs soit impliquée dans l'inhibition des réponses antivirales de l'hôte, ses fonctions précises, leur diversité selon les virus et leur contribution à la pathogénicité restent largement à élucider.
Dans ce contexte, ce projet de thèse vise à caractériser les mécanismes moléculaires par lesquels les protéines NSs de différents phenuivirus modulent les réponses antivirales cellulaires, en particulier les réponses immunitaires innées et les voies de mort cellulaire. L'hypothèse de travail est que les différences de pathogénicité observées entre ces virus reposent en grande partie sur les fonctions biologiques de NSs.
Pour tester cette hypothèse, une approche comparative sera développée à partir de trois virus modèles (UUKV, TOSV et RVFV), présentant des niveaux de pathogénicité contrastés. Ce travail permettra d'identifier les déterminants moléculaires impliqués dans la modulation des réponses précoces de l'hôte, la réplication virale et la dissémination, contribuant ainsi à une meilleure compréhension des mécanismes à l'origine de la diversité pathogène des arbovirus.
Des phénuivirus étroitement apparentés peuvent présenter des profils pathogènes très contrastés chez les hôtes vertébrés, allant d'infections asymptomatiques à des formes sévères neuroinvasives ou hémorragiques. Cette variabilité soulève une question fondamentale : quels sont les déterminants moléculaires viraux qui conditionnent la pathogénicité, le tropisme cellulaire et, in fine, l'issue clinique des infections par des arbovirus partageant une origine évolutive commune ?
Ce projet vise ainsi à comprendre le rôle joué par certains facteurs de virulence dans les différences de pathogénicité et dans le tropisme cellulaire. - Objectif 1 : Rôle de NSs dans la dynamique de l'infection et les réponses cellulaires de l'hôte
Ce premier objectif vise à déterminer comment les protéines NSs de UUKV, TOSV et RVFV influencent la cinétique de réplication virale et modulent les réponses cellulaires précoces de l'hôte.
- Objectif 2 : Biologie cellulaire et moléculaire de NSs
Cet objectif vise à décrypter l'organisation cellulaire, le réseau d'interactions et la dynamique d'expression de NSs, afin de comprendre comment ses propriétés moléculaires déterminent ses fonctions au cours de l'infection.
- Objectif 3 : Validation dans des modèles physiologiquement pertinents
Si les lignées cellulaires constituent une première étape nécessaire pour l'analyse mécanistique des fonctions de NSs, cet objectif vise à valider les résultats clés dans des modèles reproduisant plus fidèlement les conditions physiologiques de l'infection et le tropisme tissulaire.