Thèse Analyse Multi-Omique du Remodelage des Cellules Vasculaires Lors de la Formation des Anévrismes Intracrâniens H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Nantes Université École doctorale : École doctorale Biologie Santé Laboratoire de recherche : L'unité de recherche de l'institut du thorax Direction de la thèse : Richard REDON ORCID 0000-0001-7751-2280 Date limite de candidature : 2026-05-22T00:00:00 Résumé du projet Les anévrismes intracrâniens sont des dilatations pathologiques des artères cérébrales qui surviennent principalement au niveau des bifurcations artérielles. Cette localisation préférentielle suggère un lien étroit entre la géométrie du vaisseau, l'hémodynamique locale et la réponse spécifique des cellules. Malgré les progrès significatifs en biologie vasculaire, les mécanismes moléculaires et cellulaires à l'origine de la formation des anévrismes intracrâniens restent à clarifier. Plus précisément, on ne sait pas si les cellules vasculaires situées au niveau des bifurcations artérielles présentent des spécificités intrinsèques en conditions saines, ni comment ces caractéristiques sont altérées lors de la formation d'un anévrisme. L'objectif biologique du projet proposé est de caractériser le profil cellulaire et moléculaire des parois artérielles cérébrales, en particulier celui des cellules vasculaires associées localisées à la bifurcation, et de déchiffrer leur modification au cours du développement de l'anévrisme intracrânien. Pour répondre à ces questions biologiques, le projet poursuivra un objectif méthodologique en développant des methodes d'analyse dédiés à l'intégration de données multimodales. Le laboratoire dispose déjà d'une collection unique de jeux de données générés à partir de modèles murins. Ceux-ci comprennent un set de séquençage d'ARN en cellules uniques (scRNA-seq) et un set de séquençage profond d'ARN sur tissus entier (deep RNA-seq). Des expériences supplémentaires en transcriptomique spatiale sur les artères cérébrales dans des conditions saines et pathologiques, ainsi que le profilage épigénétique (par ATAC-seq), viendront compléter nos jeux de données et contribueront à améliorer notre compréhension des processus régulateurs en jeu. Objectifs Le projet s'articule autour de deux questions biologiques principales : Quelles sont les caractéristiques moléculaires et cellulaires spécifiques des cellules vasculaires situées au niveau des bifurcations artérielles chez des sujets sains ? En comparant les profils de scRNA-seq de cellules isolées de bifurcation et de segments linéaires d'artères cérébrales, le doctorant identifiera les populations cellulaires, les programmes transcriptionnels et les voies de signalisation qui sont particulièrement enrichis au niveau des sites de bifurcation. Comment ces cellules vasculaires sont-elles altérées lors de la formation d'un anévrisme intracrânien ? En intégrant des ensembles de données multiomiques provenant de modèles sains et pathologiques, le doctorant caractérisera le remodelage spatial des cellules vasculaires au cours du développement de l'anévrisme intracrânien, en s'attachant à identifier les changements physiopathologiques précoces et les facteurs potentiels de progression de la maladie. Approche méthodologique Un élément clé de ce projet réside dans la mise en oeuvre de méthodologies visant à intégrer des ensembles de données multi-omiques. Le projet s'attachera à établir des pipelines analytiques robustes permettant de combiner les données issues du scRNA seq et celles issues du séquençage d'ARN profond. Cela permettra de relier les signatures transcriptionnelles spécifiques à chaque type cellulaire aux variations de l'expression génique au niveau tissulaire, ainsi qu'à l'expression de transcrits alternatifs ou rares. Parallèlement, des données de transcriptomique spatiale seront intégrées afin de cartographier les populations cellulaires identifiées et les profils d'expression génique dans le contexte anatomique de la paroi vasculaire, préservant ainsi l'organisation spatiale. Ces approches intégratives seront étendues pour inclure des ensembles de données épigénomiques, tels que les profils d'accessibilité de la chromatine, dans le but d'identifier les éléments régulateurs et les réseaux de facteurs de transcription qui déterminent l'identité et le remodelage des cellules vasculaires. Résultats attendus Ce projet permettra de créer un atlas de l'hétérogénéité des cellules vasculaires dans les artères cérébrales. D'un point de vue biologique, il devrait mettre en lumière de nouveaux mécanismes moléculaires et des régulateurs potentiels impliqués dans le développement des anévrismes intracrâniens. Sur le plan méthodologique, il contribuera à la mise au point de nouveaux outils bio-informatiques pour l'intégration de données multi-omiques appliquées à la biologie vasculaire. Le double objectif du projet est d'améliorer notre compréhension des anévrismes intracrâniens, tout en développant de nouvelles approches analytiques pour les systèmes biologiques complexes.
Perspectives translationnelles
Au-delà des avancées méthodologiques et mécanistiques, ce projet présente un fort potentiel translationnel. L'identification de signatures moléculaires et de voies de régulation spécifiques aux cellules vasculaires associées aux bifurcations pourrait révéler des biomarqueurs précoces de la prédisposition aux anévrismes intracrâniens. Une comparaison inter-espèces avec des ensembles de données humaines émergents (par exemple, la transcriptomique des artères intracrâniennes humaines ou des ensembles de données sur les tissus d'anévrismes obtenus grâce aux collaborations de l'équipe) permettra de valider les voies conservées et de hiérarchiser les cibles cliniquement pertinentes. De plus, l'intégration d'informations génomiques de plusieurs sources pourrait permettre de découvrir des éléments régulateurs ou des facteurs de transcription pouvant être ciblés par des médicaments et impliqués dans le remodelage vasculaire pathologique. À plus long terme, le modèle informatique développé dans le cadre de ce projet pourrait être appliqué à des données issues de patients, contribuant ainsi à une meilleure stratification des risques, à un diagnostic précoce et à des stratégies thérapeutiques personnalisées pour les anévrismes intracrâniens.