Thèse Mécanisme d'Action de Nfil3 dans le Développement de Cellules Immunitaires H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Nantes Université École doctorale : École doctorale Biologie Santé Laboratoire de recherche : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers Direction de la thèse : Agnès QUEMENER ORCID 0000-0002-4026-8496 Date limite de candidature : 2026-05-22T00:00:00 Les mécanismes impliqués dans le développement des cellules immunitaires ne sont pas encore bien compris. Les facteurs de transcription (FT) qui activent les programmes transcriptionnels spécifiques de chaque lignée y jouent un rôle important. Cependant, le rôle des FT répresseurs dans l'engagement spécifiques des précurseurs lymphoïdes de la moelle osseuse vers les différentes lignées reste à explorer. Ce projet vise à étudier le mécanisme par lequel un seul FT régit le développement de plusieurs lignées immunitaires grâce à des mécanismes distincts de répression génique. A ce titre, le facteur de transcription NFIL3 joue un rôle clé dans le développement des cellules dendritiques conventionnelles de type 1 (cDC1). Notre équipe a récemment découvert qu'il se suffit à lui-même pour régir le développement des cellules lymphoïdes innées (ILC), un type de cellules immunitaires récemment découvert qui présente un potentiel immuno-thérapeutique. Nos résultats préliminaires montrent que NFIL3 favorise la différenciation en ces deux lignées en recourant à des mécanismes distincts de répression génique, et qu'il agit en recrutant des cofacteurs qui interviennent dans la régulation génique. Nous chercherons donc à identifier les cofacteurs de NFIL3 et à étudier leurs contributions respectives dans la médiation des fonctions de NFIL3 au cours du développement des cDC1 et des ILC. Nous nous intéresserons également aux modifications post-traductionnelles de NFIL3 pouvant influencer sa capacité à recruter différents cofacteurs et, par conséquent, à déterminer différents destins cellulaires. Au sein de NFIL3, deux éléments fonctionnels principaux ont été identifiés : un domaine « leucine zipper » basique (bZIP) qui intervient dans la dimérisation et la liaison du dimère à l'ADN, et un domaine effecteur (ED) supposé agir par l'intermédiaire de cofacteurs répresseurs (DR1, G9A, EZH2, HDAC1, HDAC2). Il reste toutefois à déterminer si ces cofacteurs sont directement recrutés par NFIL3. Comme pour la plupart des domaines effecteur (ED) des FT, la structure de l'ED de NFIL3 est en grande partie désordonnée. Par conséquent, sa fonction ne peut, pour l'instant, être abordée qu'à l'aide de la modélisation structurale. La prédiction de structures et l'analyse des interfaces protéine-protéine permettra de déterminer si et comment NFIL3 se lie aux cofacteurs candidats suggérés par la littérature.
L'étudiant sélectionné intégrera une équipe à double compétence en Biologie et Bio-informatique. Une demande de financement est en cours.
L'objectif de ce travail de thèse portera sur l'étude des interactions entre NFIL3 et ses cofacteurs par modélisation moléculaire à l'aide notamment d'AlphaFold 3 et/ou de toute autre méthode s'appuyant sur les données ou sur la physique. À partir de ces modèles, les acides aminés potentiellement impliqués dans les interactions protéiques guideront les stratégies de mutation expérimentales afin de valider les interactions prédites et d'étudier leur rôle dans la fonction de NFIL3. Les modifications post-traductionnelles putatives seront prédites et intégrées dans les modèles structuraux de NFIL3, afin de comprendre leur rôle dans le mécanisme de liaison de NFIL3 à d'autres partenaires. La validation de ces prédictions sera évaluée in vitro dans l'équipe CRCI2NA afin d'affiner les modèles in silico .