Détail du poste
Établissement : Université de Nantes École doctorale : École doctorale Biologie Santé Laboratoire de recherche : TRANSLATIONAL RESEARCH IN GENE THERAPY - THERAPIE GENIQUE TRANSLATIONNELLE DES MALADIES GENETIQUES Direction de la thèse : Gwladys GERNOUX ORCID 0000-0002-1268-7001 Date limite de candidature : 2026-05-22T00:00:00
Les médicaments de thérapie innovante (MTI) ont permis de traiter des pathologies jusqu'ici incurables. Parmi ces MTI, les vecteurs dérivés des virus adéno-associés (AAVr) ont connu un essor considérable en thérapie génique avec déjà neuf autorisations de mise sur le marché et plus de 200 essais cliniques en cours. Malgré ces succès, les AAVr, peuvent parfois être associés à une toxicité entrainant des effets indésirables sévères. Par exemple, les approches thérapeutiques de la myopathie de Duchenne (DMD) par Elevidys® (AAVrRh74) ou par des AAVr de sérotypes 8 et 9 à l'essai chez l'Homme ont parfois entraîné des lésions hépatiques et cardiaques sévères parfois létales. Ces toxicités représentent aujourd'hui une limite majeure pour la translation clinique de ces thérapies géniques. Certaines origines de ces toxicités ont été explorées dans des modèles cellulaires isolés d'espèces différentes et pourraient provenir de stress cellulaires après interaction de l'AAVr avec différentes cellules qui déclencherait réponse immune ou apoptose. Cependant, en l'absence d'une approche intégrative à l'échelle d'un organisme entier, il demeure difficile d'en décrypter les mécanismes. Dans ce projet de thèse, nous proposons d'étudier les différents stress cellulaires à l'origine des toxicités des AAVr in vivo dans un modèle de traitement de la DMD : le rat DMDmdx développé au laboratoire.
Ce projet est soutenu par l'Agence Nationale de la recherche (ANR-24-CE17-0043-01 HAT-TRiC) et par un financement Horizon Europe via le programme European Rare Disease Research Alliance (ERDERA).
L'encadrement scientifique de l'étudiant.e est assuré quotidiennement par la directrice de thèse et le co-encadrant et l'encadrement technique par le co-encadrant, les ingénieurs et techniciens de l'équipe. Des réunions hebdomadaires avec les encadrants, bi-mensuelle d'équipe, et mensuelle de laboratoire permettront d'assurer le suivi du projet.
Le laboratoire dispose des ressources nécessaires au bon déroulement du projet (équipements de culture cellulaire, biologie moléculaire, accès aux plateformes de cytométrie, de microscopie, de séquençage et à l'unité thérapeutique expérimentale de l'UMS Biocore).
Une meilleure compréhension de ces mécanismes de toxicité permettra de mettre en évidence des marqueurs précoce de toxicité, d'optimiser les protocoles thérapeutiques, de réduire les risques pour les patients et d'élargir les indications cliniques des AAV vers d'autres pathologies à plus large incidence.
Publiée le 05/05/2026 - Réf : 63179a323baaa7fc73dcad5c3455d09b