Détail du poste
Établissement : Nantes Université École doctorale : École doctorale Biologie Santé Laboratoire de recherche : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers Direction de la thèse : Claire PECQUEUR Date limite de candidature : 2026-05-22T00:00:00 Le Glioblastome Multiforme (GBM) est la tumeur cérébrale la plus létale avec une médiane de survie de seulement 15 mois. Le traitement standard des patients combine une chirurgie d'exérèse suivie d'une combinaison de chimiothérapie et radiothérapie. Malgré ce traitement très agressif, la tumeur, devenue résistante. Le projet se propose de mieux comprendre certains mécanismes impliqués dans cette résistance du GBM après radiothérapie en s'intéressant plus particulièrement à la réponse radioinduite des cellules endothéliales. Ainsi, l'équipe d'accueil a montré que l'irradiation des cellules endothéliales conduit à leur senescence, lié à la production d'un sécrétome proinflammatoire (endoSASP). Ce sécrétome agit directement sur le devenir agressif des cellules tumorales de GBM en provoquant une augmentation de la réplication de l'ADN (ou hyper-réplication) et une forte instabilité génomique. Ce processus peut être reproduit à l'aide de deux chimiokines, CXCL5 et CXCL8, présentes dans l'endoSASP, et qui active un récepteur commun, CXCR2, exprimé par les cellules tumorales de GBM. Nous caractérisons actuellement le mécanisme d'hyper-réplication, régulant l'instabilité génomique ainsi que les conséquences sur le devenir cellulaire du GBM. Nous avons ainsi montré l'implication de modifications secondaires par d'ADP-ribosylation de protéines du complexe de réplication et des voies de réponses aux dommages à l'ADN. Notre caractérisation de l'instabilité génomique découlant de cette hyper-réplication nous a aussi permis de mettre en évidence des modifications structurelles des cellules tumorales suite à des fragmentations nucléaires ou la formation de cellules polyploïdes corrélées avec une plasticité cellulaire supérieure, notamment une augmentation de l'expression de gènes associés à un phénotype souche. L'objectif de ce projet de thèse est de mieux décrire les mécanismes précoces en amont de l'hyper-réplication induit suite à l'activation de CXCR2 par l'endoSASP et leur implication dans la résistance des cellules de GBM à la radiothérapie. La première partie de la thèse cherchera par des méthodes de biologie moléculaire dédiées et d'analyse transcriptomique à appréhender les voies de signalisation induite par CXCR2, telles que p38-MAPK, ERK, NFkB, et comprendre leur implication dans l'hyper-réplication de l'ADN. La seconde partie consistera à analyser par vidéomicroscopie la dynamique spatio-temporelle des cellules tumorales avec une forte instabilité génomique et de suivre à l'échelle de la cellules unique l'expression de marqueurs de cellules souches et/ou de résistance aux traitements. Ainsi, ce projet de thèse en cancérologie fondamentale cherchera à proposer une nouvelle vision sur les mécanismes de résistance du GBM à la radiothérapie. Cette recherche pourrait par la suite participer aux développements de nouvelles approches thérapeutiques limitant la rechute des patients.
Projet financé par le projet INCA RepliSens et un financement FRM
Description de mécanismes de dynamique cellulaire à l'origine de la rechute du GBM
Publiée le 05/05/2026 - Réf : 6a3a991019a81cc83f32acccf62d6ef1