Thèse Déchiffrer de Nouveaux Points de Contrôle dans l'Équilibre Entre Inflammation et Mort Cellulaire H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Nantes Université École doctorale : École doctorale Biologie Santé Laboratoire de recherche : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers Direction de la thèse : Nicolas BIDERE Date limite de candidature : 2026-05-22T00:00:00 Les BH3 mimetics, une classe de petites molécules qui induit la perméabilisation de la membrane externe mitochondriale (MOMP), ont montré une efficacité thérapeutique contre les cellules cancéreuses. La MOMP facilite la libération de facteurs apoptogènes qui activent les protéases cystéine-aspartate (CASPs, ou caspases), responsables de l'exécution de l'apoptose. De plus, la MOMP permet la libération d'acides nucléiques mitochondriaux, tels que l'ADN mitochondrial (mtDNA), susceptibles de déclencher une réponse inflammatoire. Récemment, le paradigme du rôle des CASPs dans l'apoptose mitochondriale a évolué. Les CASPs ne sont plus considérées uniquement comme des effecteurs de l'apoptose, puisque la mort cellulaire survient toujours lorsque les CASPs sont inhibées. L'activité des CASPs est désormais reconnue comme essentielle pour maintenir le caractère non inflammatoire de l'apoptose mitochondriale. Ainsi, l'inhibition des CASPs lors de la MOMP permet la production d'IFN de type I et l'activation de NF-B. Cet environnement pro-inflammatoire renforce l'immunogénicité tumorale et favorise l'élimination des cellules cancéreuses par les lymphocytes T effecteurs. Cependant, les mécanismes précis qui régulent l'équilibre entre apoptose et inflammation restent mal compris. Ce projet vise à identifier les facteurs qui régulent le point de contrôle entre la mort cellulaire et l'inflammation au cours de la MOMP. Nous utiliserons des criblages omiques non biaisés, combinés à des techniques de biologie moléculaire et à des tests biochimiques, afin de mettre en évidence ces mécanismes régulateurs. L'équipe obtient régulièrement des financements d'organismes caritatifs et d'institutions publiques pour des projets couvrant ce programme. Le laboratoire est entièrement équipé et la plupart des expériences proposées sont déjà opérationnelles. La manière dont les cellules meurent détermine si les cellules mourantes déclenchent une réponse inflammatoire ou restent non immunogènes. Des formes de mort cellulaire lytiques et pro-inflammatoires coexistent avec des formes non lytiques et immunologiquement silencieuses, et la rupture de cet équilibre constitue un puissant déclencheur de maladie. Ce programme vise à approfondir nos connaissances fondamentales des mécanismes moléculaires qui régulent finement la mort cellulaire programmée et l'inflammation, et à ouvrir de nouvelles pistes d'investigation.