Thèse Décrypter les Interactions Entre le Microenvironnement Immunitaire la Chimiothérapie et la Colonisation Métastatique des Cellules Cancéreuses H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Nantes Université École doctorale : École doctorale Biologie Santé Laboratoire de recherche : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers Direction de la thèse : Vincent GUEN Date limite de candidature : 2026-05-22T00:00:00 Le cancer du sein triple négatif (TNBC), qui représente 15 % de l'ensemble des cancers du sein, est une maladie hétérogène caractérisée par l'absence de récepteurs aux oestrogènes, à la progestérone, et par l'absence d'amplification du récepteur du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Ce défaut d'expression a entravé le développement de thérapies ciblées pour le TNBC. Actuellement, la chimiothérapie et l'immunothérapie par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire constituent les principales options thérapeutiques. Cependant, le TNBC récidive et métastase fréquemment, et il n'existe pas de traitement curatif une fois qu'il s'est propagé à des organes distants, soulignant ainsi la nécessité de mieux comprendre les mécanismes moléculaires sous-jacents à la métastase du TNBC. Nous avons précédemment démontré que, dans les sites métastatiques distants, les états cellulaires du TNBC sont hétérogènes, avec la présence d'états épithéliaux, hybrides et mésenchymateux, indiquant une transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) complexe. En étudiant le rôle de l'EMT lors de la colonisation métastatique, nous avons récemment mis en évidence un nouveau mécanisme de colonisation métastatique impliquant l'EMT (données non publiées). Nos résultats préliminaires indiquent que le système immunitaire retarde ce processus sans pour autant le bloquer. Comprendre et cibler ce nouveau mécanisme de colonisation des cellules cancéreuses est crucial, car il rend les cellules cancéreuses indétectables par imagerie radiologique clinique jusqu'à l'émergence de métastases volumineuses. Les objectifs de cette thèse sont de : Décrypter l'impact du microenvironnement immunitaire sur ce nouveau processus de colonisation ; Déterminer l'impact des états cellulaires cancéreux (liés à l'EMT) sur la réponse immunitaire dans les sites distants ; Identifier l'impact de la chimiothérapie et de l'immunothérapie sur les états cellulaires cancéreux et la réponse immunitaire dans les métastases . Pour ce faire, nous utiliserons des technologies de pointe, notamment l'imagerie multiplexée, le séquençage ARN sur cellules iniques et des modèles murins in vivo. Ce projet permettra d'avancer dans la compréhension de la colonisation métastatique du TNBC, révélant potentiellement des vulnérabilités thérapeutiques contre la maladie métastatique. Le ou la candidat·e en thèse intégrera un environnement de recherche dynamique et innovant au sein de l'équipe émergente DevCan , qui étudie la plasticité cellulaire dans le développement, la progression et les métastases du cancer du sein . L'équipe est composée de deux responsables scientifiques , deux chercheur·e·s postdoctoraux , quatre doctorant·e·s (dont deux en fin de thèse cette année) , ainsi que d'un·e ingénieur·e de recherche. Cette structure garantit un encadrement personnalisé et favorise des échanges scientifiques stimulants et collaboratifs . L'équipe dispose d'un accès complet à des infrastructures et équipements de pointe , essentiels pour le projet, incluant des plateformes de microscopie avancée, de génomique et d'expérimentation animale . Le ou la candidat·e bénéficiera également du soutien technologique des plateformes SFR Bonamy , ainsi que de collaborations locales et nationales , pour approfondir les aspects clés du projet. Ce travail de recherche est financé par une bourse ANR JCJC et le Labex Immune , assurant un soutien financier et logistique solide tout au long de la thèse. Ce projet de thèse sur le cancer du sein triple négatif (TNBC) s'attaque à un défi majeur de la cancérologie moderne : comprendre et contrer les mécanismes de la colonisation métastatique , responsable de la majorité des décès liés à cette maladie. Le TNBC, en raison de son agressivité, de son taux élevé de récidive et de l'absence de thérapies ciblées efficaces, représente un besoin médical non satisfait. En révélant comment les états cellulaires hétérogènes (épithéliaux, hybrides, mésenchymateux) interagissent avec le microenvironnement immunitaire pour favoriser l'échappement des cellules cancéreuses à la détection et aux traitements, ce travail pourrait identifier de nouvelles cibles thérapeutiques . De plus, en évaluant l'impact de la chimiothérapie et de l'immunothérapie sur ces processus, il ouvre la voie à des stratégies combinées plus efficaces, capables de cibler spécifiquement les cellules métastatiques dormantes ou en colonisation précoce. À terme, ces avancées pourraient transformer la prise en charge des patientes atteintes de TNBC métastatique, en proposant des approches personnalisées pour prévenir ou traiter les métastases, et ainsi améliorer significativement leur pronostic et leur qualité de vie.