Thèse Evolution du Micro-Environnement Immunitaire au Cours de la Survenue et de la Progression du Carcinome Hépatocellulaire H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Rennes École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé Laboratoire de recherche : Institut de recherche en santé, environnement et travail Direction de la thèse : Celine RAGUENES-NICOL Date limite de candidature : 2026-05-28T00:00:00 Les carcinomes hépatocellulaires (CHC) sont en augmentation en Europe en raison des « maladies du foie gras » venant d'une alimentation hypercalorique et ils représentent la troisième cause mondiale de décès par cancer. La stéatose et les troubles métaboliques associés induisent une inflammation du foie et le recrutement de cellules immunitaires, lesquelles peuvent freiner ou au contraire favoriser la progression tumorale. En effet, la quantité et surtout la nature de ces cellules définissent les tumeurs dites « chaudes » ou « froides » et influencent la réponse aux immunothérapies.
Le projet repose sur l'hypothèse que le micro-environnement immunitaire varie selon le mode de progression tumorale, et que cela peut être influencé par le régime alimentaire. Trois modèles murins de CHC seront comparés : deux modèles pro-inflammatoires induits par des régimes riches en cholestérol ou en sucres, et un modèle non inflammatoire basé sur l'expression de l'oncogène c-myc . Des techniques d'immunofluorescence multiplex et d'analyse d'images utilisant le machine learning permettront de caractériser précisément les populations immunitaires dans le foie au cours de la progression tumorale, et d'étudier leurs réseaux d'interaction. La thèse demandera principalement des compétences en bio-informatique et en bio-statistiques.
Le.la doctorant.e bénéficiera de banques de tissus murins déjà disponibles au laboratoire correspondants aux 3 modèles à comparer à différents points de cinétique. La première partie du projet consistera à acquérir les images d'immunofluorescence hyperplex où une vingtaine de marqueurs de surface des cellules immunitaires sera détectée sur une seule coupe de foie par échantillon. Une assistante-ingénieure pourra fournir une aide technique. La deuxième partie du projet consistera à analyser les images pour cartographier finement la nature et le nombre des cellules immunes infiltrées, et rechercher les voisinages et interactions entre ces cellules. Cela nécessitera d'élaborer un process d'analyse d'image utilisant des outils bio-informatiques de machine learning. Des stratégies supervisées et non supervisées seront employées. La dernière partie du projet consistera en une analyse globale des données en masse produites pour les différents modèles aux points de la cinétique et pourra permettre de mettre en évidence des signatures caractéristiques des différents profils au cours de la progression tumorale. Les cancers primitifs du foie sont la 3ème cause mondiale de décès par cancer chez les humains et les carcinomes hépatocellulaires (CHC) en représentent 80 à 90%. Le CHC survient généralement sur des foies endommagés par des agressions chroniques d'origine virale, en lien avec un mésusage de l'alcool ou par un régime alimentaire induisant un dysfonctionnement métabolique ( metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease/steatohepatitis, MASLD/MASH). Ces deux dernières étiologies expliquent l'augmentation de l'incidence des CHC en Europe. La stéatose induite par un régime hypercalorique provoque un stress oxydant, une mort des hépatocytes, une augmentation des cytokines pro-inflammatoires et un recrutement de cellules immunes. Cependant, les cellules immunitaires du micro-environnement tumoral peuvent contrecarrer ou parfois faciliter l'installation des tumeurs. Notre équipe a montré que le type de régime hypercalorique administré à des souris peut modifier l'infiltration de leucocytes et la survenue de nodules tumoraux (PMID: 32521615). Les concepts de tumeurs « chaudes » et « froides » sont définis par la quantité de cellules immunes infiltrées dans les tumeurs, mais la nature anti- ou pro-tumorales de ces cellules immunes détermine également si la tumeur va pouvoir progresser. La nature des cellules immunitaires est également une explication possible de la résistance de certaines tumeurs aux traitements par immunothérapies qui vise à suractiver le système immunitaire contre les tumeurs. Notre hypothèse est que selon le modèle de progression tumorale, la quantité et la qualité des cellules immunitaires diffèrent. Nous souhaitons donc comparer différents CHC chez la souris, obtenus dans deux modèles pro-inflammatoires, induits par un régime gras enrichi en cholestérol ou en sucres, et un modèle non-inflammatoire, exprimant l'oncogène c-myc dans les hépatocytes. Des techniques innovantes d'immunofluorescence multiplex permettront d'analyser l'évolution des interactions entre les cellules immunitaires au cours de la progression tumorale. L'objectif est de mieux comprendre l'évolution du micro-environnement immunitaire au cours de la progression du CHC ce qui ouvrira la porte à de nouvelles perspectives thérapeutiques chez les humains.