Thèse Utiliser la Génétique des Populations et la Phylogénie pour une Détection Robuste des Gènes Impliqués dans la Dynamique de Coévolution Virus-Hôte chez les Chauves-Souris H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Claude Bernard Lyon 1 École doctorale : E2M2 - Evolution Ecosystèmes Microbiologie Modélisation Laboratoire de recherche : LBBE - LABORATOIRE DE BIOMÉTRIE ET BIOLOGIE EVOLUTIVE Direction de la thèse : Laurent GUEGUEN Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-09T23:59:59 Comprendre comment les espèces s'adaptent à de nouveaux environnements et développent des traits spécificiques est un sujet central en biologie évolutive. À cet égard, l'ordre des chiroptères occupe une position importante, car ils disposent de systèmes de défense immunitaire extraordinaires, leur permettant de coexister avec une grande diversité de virus [1]. En raison de cette forte protection antivirale, et de leur proximité géographique et phylogénétique avec les humains, les chauves-souris sont responsables de transmissions virales aux humains, tels que ceux à l'origine du virus de la grippe et des coronavirus similaires au SRAS [2,3]. Comprendre les adaptations évolutives qui caractérisent les génomes de chauves-souris et déchiffrer les mécanismes qui permettent aux chauves-souris de servir d'hôtes pour une large gamme de virus est donc non seulement central pour les biologistes évolutifs, mais aussi pour les immunologistes, ainsi que pour la gestion des maladies et la santé publique. Ainsi, la détection des gènes impliqués dans les dynamiques de co-évolution virus-hôte chez les chauves-souris et la reconstruction de leur histoire évolutive sont nécessaires pour mieux comprendre la spécificité des interactions virus-hôte dans cet ordre de mammifères [4].

Les gènes impliqués dans les dynamiques de co-évolution virus-hôte, codant des protéines interagissant avec les virus (VIPs), portent des signatures caractéristiques d'adaptation récurrente, permettant de les identifier par des approches génomiques. Ces dynamiques peuvent entraîner une évolution rapide et des taux de fixation élevés (sélection directionnelle), ou bien des cycles de fréquences alléliques où les allèles communs sont empêchés de se fixer par sélection fréquence-dépendante (une forme de sélection balancée) [5,6]. À l'échelle interspécifique, cette détection peut être effectuée par des méthodes phylogénétiques, qui modélisent l'évolution des séquences le long d'une phylogénie et identifient les gènes sous sélection directionnelle en fonction de leur nombre disproportionné de fixations non-synonymes [7]. Cependant, ces méthodes ignorent la variation génétique au sein des espèces, ce qui est central pour la détection des VIPs suivant une sélection fréquence-dépendante, car elle entraîne une diversité génétique élevée au sein des espèces et un polymorphisme trans-espèces élevé. Pour cette raison, des approches génomiques complémentaires axées sur le polymorphisme sont nécessaires. À l'échelle du gène, il existe des tests de sélection équilibrée qui examinent l'excès de polymorphisme non-synonyme partagé entre espèces voisines [8]. À plus large échelle, les analyses génomiques, généralement appliquées en génomique des populations, constituent des outils puissants. Par exemple, les analyses de balayage sélectif ciblent les signatures génomiques d'adaptations récentes [9], tandis qu'il existe des analyses de sélection équilibrée pour détecter la sélection fréquence-dépendante [10].

En raison de la spécificité de la dynamique évolutive des gènes impliqués, comprendre l'histoire évolutive et les mécanismes de l'immunité antivirale des chauves-souris nécessite que ces approches complémentaires soient appliquées et conciliées au mieux. Cela constitue l'objectif de ce projet de doctorat. Pour y parvenir, le travail reposera sur le développement de simulations de génétique des populations à l'échelle phylogénétique, selon des dynamiques caractéristiques de la co-évolution virus-hôte des VIPs chez les chauve-souris. Elles permettront d'évaluer la puissance de ces différentes approches en fonction de facteurs connus pour fortement compliquer la détection de la sélection, tels que la démographie et la recombinaison. Viruses typically evolve mechanism to evade recognition by their hosts, at the same time as host genes that interact with specific virsuses show adaptations to recognize them [5]. This results in arms races between viruses and virus-interacting proteins (VIPs) in their hosts, reflected in so-called Red Queen coevolutionary dynamics between viruses and VIPs in their hosts. Dependent on the turnover rate, such called Red Queen coevolutionary dynamics can result in rapid evolution and elevated rates of fixation, or cycles of allele frequencies where common alleles are prevented from becoming fixed, so-called negative frequency-dependent selection (a form of balancing selection) [5,6]. As a consequence, VIPs show characteristic signatures of adaptation in the host

genomes, which provides an opportunity to identify genes involved in virus-host co-evolutionary dynamics based on genomic approaches. The overall objective of the PhD project is to establish an efficient suite of combinations of genomic approaches for robust detection of genes involved in virus-host coevolutionary dynamics. This software suite will then be applied to a wide range of bat species, which shall improve our understanding of the unique adaptations observed in bat genomes that render bats reservoirs for viruses and virus spillover to humans. For this purpose, the PhD student will conduct genetically-explicit population genetic simulations at phylogenetic scale, which permit testing a wide range of population genetic and phylogenetic approaches. Specifically, the simulation framework will step by step be adjusted to better mimic real-world scenarios and genomic architecture observed in bats.

To achieve this ambitious objective, the PhD project follows three main axes.

* Axis 1: The first aim will be to implement different scenarios of virus-host coevolutionary dynamics within the simulation framework and assess their genomic signatures across timescales. Here, the specificity of our simulation framework to generate populations of hgene sequences at phylogenetic scale enables us to evaluate both, gene-wise tests that consider fixations among divergent species and polymorphism-based tests.

* Axis 2: The second aim will be to extend the simulation framework and assess the influence of population-level processes, such as recombination and fluctuations in demography, on the dynamics of virus-host coevolution as well as on the power to detect them with gene-wise methodology applied within axis 1. This methodology will then be applied to identify candidate genes involved in virus-host coevolutionary dynamics across a wide range of bat species, where simulation results shall serve as a basis for robust interpretation.

* Axis 3: Third, simulations will be extended from gene-wise simulations to whole chromosomes that mimic genomic architecture in bats. This extension will provide data that allow to explore the power of genome scans for the identification of genes subject to virus-host coevolutionary dynamics in bats. This means, the PhD student will be in the position to compare the power of population genetic and phylogenetic methodology, and mix both. He/she will then propose a best-practice protocol for robust detection of genes involved in virus-host coevolutionary dynamics. Axis 1: Simulation study of different scenarios of virus-host coevolutionary dynamics

Within axis 1, the PhD student will acquire skills in conducting population genetic simulations with the SLiM tool [13], and implement different scenarios of virus-host coevolutionary dynamics in form of recurrent shifts in amino-acid fitness profiles within a simulation framework co-developed by the PhD study director. Simulated data will then serve as a basis to assess the power of different methodology that can be applied at the gene-level. Here, in particular, so-called branch-site tests of positive selection [14-16] and McDonald-Kreitman (MK) type tests [17-19] constitute powerful tools to identify VIPs that show a disproportionate number of nonsynonymous fixations. In addition, the PhD student will conduct tests for balancing selection that look at excess non-synonymous trans-species polymorphism among genes of divergent species [8], and systematically compare the power of different tests for different coevolutionary dynamics.

Axis 2: Evaluation of the impact of population-level processes on the detection of VIPs in bats

Within axis 2, the PhD student will loosen model assumptions of the simulation framework, and assess performance and robustness of methodology applied within axis 1 under the influence of population-level processes, such as variation in recombination rate and fluctuations in demography. The PhD student will also retrieve gene sequence data across a a wide range of bat species, construct codon-sequence alignments across multiple bat species, collate available polymorphism data and apply methodology to identify candidate genes involved in virus-host coevolutionary dynamics in bats. Here, comparison of inferences from simulated data and genomic data from bats will anable the PhD student to thoroughly evaluate observations in bats and guide their interpretation.

Axis 3: From genes to genomes

Within this axis, the PhD student will turn from gene-wise tests to detect arms-race dynamics that rely on the comparison among divergent species to the detection of arms-race dynamics from population genomic data. Since such approaches typically invoke genome scans, the PhD student will extend the simulation framework beyond simulations of single genes and implement a more realistic genome architecture, which amounts to incorporating realistic exon/intron structures and recombination landscapes along entire chromosomes that mimic genomic architecture in bats. In addition, the PhD student will collate available population genomic data for bat species and conduct selective sweep scans [9-11] and balancing selection scans [12,20] on these data.