Thèse Étude du Rôle de l'Inactivation du Chromosome X dans l'Homéostasie Intestinale H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse
École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies
Laboratoire de recherche : MCD - Molecular, Cellular and Developmental Biology Unit
Direction de la thèse : Rafael GALUPA ORCID 000000017319043X
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-06-01T23:59:59

L'objectif principal de ce projet est de comprendre l'interaction entre les chromosomes sexuels, la santé intestinale et l'homéostasie, compte tenu des disparités entre les sexes observées chez les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, qui touchent près de 4 millions de personnes dans le monde, les femmes présentant des formes plus graves. Les différences entre les sexes en matière de prédisposition à la maladie et sa progression peuvent s'expliquer par le nombre différent de chromosomes X chez chaque sexe : généralement un chez les hommes et deux chez les femmes. Chez les femmes, comme chez les autres mammifères femelles, l'un des chromosomes X est silencieux sur le plan transcriptionnel via un processus appelé inactivation du chromosome X (XCI) afin d'équilibrer le dosage génétique entre les deux sexes. Un échec dans le déclenchement de la XCI au cours du développement précoce entraîne la mortalité embryonnaire, et un échec dans son maintien à l'âge adulte est associé à des maladies telles que les cancers de l'ovaire, ce qui souligne l'importance cruciale d'une expression génétique liée au chromosome X appropriée. Certains gènes échappent à l'XCI même à l'état sain, c'est-à-dire qu'ils ne sont pas silencieux sur le chromosome X inactif ; cela peut dépendre du type de cellule, de l'âge et de l'individu, ainsi que des niveaux d'expression de l'ARN Xist. L'expression biallélique qui en résulte a été mise en cause dans plusieurs maladies humaines présentant une prédominance selon le sexe. En d'autres termes, un déséquilibre de l'expression liée au chromosome X chez les femmes peut avoir des effets néfastes sur leur santé. La XCI est initiée au cours du développement embryonnaire par l'expression de Xist, un ARN non codant long dont le gène réside sur le chromosome X ; lorsqu'il est surexprimé, l'ARN Xist se propage le long d'un chromosome X en cis, déclenchant des modifications de la chromatine et le silençage génique. Des études récentes ont montré que la perte de Xist dans les cellules somatiques est associée à la réactivation d'un sous-ensemble de gènes, ce qui est néfaste dans certains tissus, tels que le compartiment hématopoïétique, tandis que dans d'autres, étonnamment, cela semble bien toléré, comme pour l'épithélium intestinal. De plus, des études récentes ont mis en évidence des profils atypiques d'expression de Xist dans les cellules B et T, ainsi que dans les progéniteurs intestinaux et musculaires, entre autres. Dans l'ensemble, ces résultats suggèrent que l'expression de Xist et le statut du chromosome X inactif pourraient dépendre du type cellulaire et que leurs conséquences diffèrent d'un organe à l'autre. Afin d'approfondir cette question dans un contexte physiologique pertinent, ce projet se concentrera sur l'épithélium intestinal de la souris, connu pour son renouvellement rapide et sa diversité cellulaire ; pourtant, le rôle de l'inactivation du chromosome X (XCI) dans l'homéostasie intestinale reste mal compris. L'hypothèse est que l'absence de Xist et un dysfonctionnement de la XCI, par la réactivation de certains gènes, entraînent des modifications de la composition et du fonctionnement de l'épithélium intestinal, augmentant ainsi sa vulnérabilité aux maladies en présence de facteurs de stress. S'appuyant sur l'expertise de l'équipe Galupa en matière de XCI et en collaboration avec l'équipe Krndija, spécialiste de l'épithélium intestinal murin, ce projet étudiera le rôle de l'ARN Xist et de la XCI dans l'homéostasie intestinale chez la souris, en identifiant les gènes et les types cellulaires spécifiques impliqués dans les phénotypes sexospécifiques de l'intestin chez les mammifères. Ces travaux apporteront de nouvelles connaissances sur les mécanismes sous-jacents aux différences entre les sexes dans les troubles intestinaux et, à terme, contribueront à l'élaboration de stratégies thérapeutiques tenant compte des différences entre les sexes, dans le but ultime d'améliorer la santé des femmes.

This project is in perfect articulation with the research conducted in the Galupa and Krndija teams.