Thèse Role de la Vitamine d'Dans l'Activation t H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Laboratoire de recherche : INFINITY - Institut Toulousain des Maladies Infectieuses et Inflammatoires Direction de la thèse : Anne ASTIER ORCID 0000000201443431 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-01T23:59:59 La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire chronique complexe du système nerveux central (SNC), résultant d'une dérégulation du système immunitaire, résultant de l'interaction entre des facteurs génétiques et environnementaux. Parmi les facteurs environnementaux, la carence en vitamine D (VD) est l'un des facteurs de risque modifiables les mieux établis. Les analyses pan-génomiques ont aussi identifié des variants génétiques associés à un risque accru de développer la SEP. Les lymphocytes T sont des eecteurs clés dans la SEP notamment les cellules Th1, Th1*, Th17, et il y a dysfonctionnement des cellules T régulatrices, dont l'activité suppressive est réduite chez les patients, favorisant ainsi l'inflammation. La VD exerce des rôles anti-inflammatoires en modulant les cellules immunitaires, notamment les cellules T. Cependant les mécanismes d'action de la VD sur les diérentes populations immunitaires ne sont que partiellement connus. Nous proposons d'identifier le rôle de la VD dans les diérents sous-types de cellules T eectrices et régulatrices impliquées dans la SEP, et d'identifier le rôle d'une variant génétique associé au risque de SEP dans leur réponse à la VD.

Les objectifs du projet seront les suivants :
- Objectif 1 : Identifier le rôle du variant génétique dans la réponse à la VD de cellules effectrices et régulatrices issues de donneurs sains et de patients atteints de SEP.
Objectif 2 : Valider certaines voies spécifiquement modulées par la VD dans les diérents Th identifiées à partir de nos données RNA-seq et ATAC-seq de cellules Th1, Th1*, Th17 et Tregs activées en présence ou non de VD (phénotype, fonction, signalisation).
- Objectif 3 : De déterminer l'impact de ce variant génétique dans ces voies.

La sclérose en plaques (SEP) se caractérise par une inflammation du système nerveux central résultent d'une perte de tolérance des cellules T provoquée par un déséquilibre dans la proportion/fonction des cellules T eectrices (Tes) et des cellules T régulatrices (Tregs). La carence en vitamine D (VD) est un problème de santé publique croissant qui est proposé comme un facteur de risque majeur dans la pathogénèse de la SEP. La VD est connue pour son action anti-inflammatoire. Cependant, les rôles précis de la VD sur les diérentes populations T impliquées dans la SEP ne sont pas caractérisés. Nos données, obtenues en collaboration avec Britta Engelhardt (Bern), montrent un eet diérentiel de la VD suivant le sous-type cellulaire de lymphocytes T. De plus, nos données montrent qu'un variant génétique affecte la réponse à la VD des cellules T. Le but de la thèse est de caractériser les mécanismes moléculaires modulés par la VD dans les diérents sous-types de cellules T humains, et de caractériser l'impact précis de ce variant dans la réponse à la VD des sous-types de cellules T. Analyser les mécanismes par lesquels la vitamine D aecte de façon diérentielle les diérentes sous-populations de cellules T dans le contexte de la sclérose en plaque.

Déterminer l'impact d'un variant genetique dans la réponse a la VD des diérents sous-types de Th.
Purification et expansion de Th1, Th1*, Th17 et Tregs et analyse de l'expression des molécules candidates identifiées par RNAseq/ATACseq par cytométrie de flux/ western-blot.

Invalidation de ces voies (Crispr/Cas9 et /ou agents pharmacologiques) dans les diérents Th.

Comparaison des réponses entre Th issus de donneurs exprimamt le variant

Analyse des voies dans des cohortes de patients atteints de SEP, et supplémentés par de la VD.