Thèse Exploration Non-Invasive de la Microstructure du Cervelet par Résonance Magnétique H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Sciences de l'ingénierie et des systèmes École doctorale : Electrical, Optical, Bio-physics and Engineering Laboratoire de recherche : Laboratoire d'Imagerie par Résonance Magnétique Avancée Direction de la thèse : Clémence LIGNEUL ORCID 0000000156733009 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-05T23:59:59 Pour mieux diagnostiquer et suivre l'évolution des maladies du cerveau, il est nécessaire de développer des biopsies non-invasives, afin d'accéder à l'état des types cellulaires constituant le tissu cérébral et sa composition, sans ouvrir la boîte crânienne. Les efforts de recherche en imagerie par résonance magnétique (IRM) visent à relever ce défi, mais ils manquent souvent de spécificité cellulaire à cause de la nature ubiquitaire de l'eau. La spectroscopie par résonance magnétique pondérée en diffusion (dMRS) mesure, dans une région donnée, la diffusion de molécules intracellulaires et partiellement spécifiques. Elle dessine une base solide pour accéder aux différents types cellulaires de manière non-invasive. Parmi les questions d'intérêt, séparer les contributions au signal des différents neurones du cervelet contribuerait à suivre et comprendre les troubles ataxiques et neurodéveloppementaux. Le cervelet ne représente que 10% du volume du cerveau, mais contient plus de la moitié de ses neurones, dont notamment les cellules de Purkinje, grandes et très complexes, et les cellules granulaires, petites et rondes, ayant des fonctions et un métabolisme très différents. Le projet de thèse a pour objectif de dissocier la contribution au signal de ces cellules grâce à des stratégies complémentaires: une approche classique de la dMRS augmentée d'une approche quantique, tout en confrontant ces développements à l'état de l'art des méthodes de l'IRM de la microstructure. Le cerveau fonctionne grâce à de nombreux types de cellules, aux formes et fonctions variées. Pour diagnostiquer et suivre l'évolution des pathologies cérébrales, ainsi que leur réponse aux traitements, l'idéal serait d'avoir accès directement à l'état des différents types cellulaires. Dans le cas de maladies très graves, une biopsie peut être préconisée, mais le rapport bénéfice/risque d'une telle procédure est souvent trop faible. Il faut donc développer des méthodes de biopsie non-invasives, et l'imagerie par résonance magnétique (IRM) est une excellente candidate.

Malgré une résolution spatiale millimétrique (i.e. des voxels contenant des centaines de milliers de cellules), l'IRM pondérée en diffusion (dMRI) permet d'accéder à la microstructure du tissu cérébral: elle est sensible aux déplacements micrométriques de l'eau restreinte par les membranes cellulaires et reflète le microenvironnement. Cette méthode est puissante mais elle manque de spécificité car l'eau est présente dans tous les types cellulaires, ainsi que dans l'espace extracellulaire. La spectroscopie pondérée en diffusion (dMRS, pour diffusion-weighted magnetic resonance spectroscopy) permet de mesurer le déplacement d'autres molécules que l'eau (les métabolites) dans une région donnée. Comme certains métabolites sont préférentiellement localisés dans les neurones ou la glie, la dMRS permet d'évaluer la forme des neurones ou de la glie dans cette région[1-4].

Le sujet de thèse proposé est adossé à CellPrism, un projet financé par une ERC Starting grant. Il a pour but de développer la dMRS afin d'augmenter sa spécificité cellulaire, au-delà de la dichotomie neurone/glie. CellPrism contient trois axes: (i) le développement de séquences dMRS et la modélisation du signal via la simulation de la diffusion dans les différents types cellulaires, (ii) la validation de l'approche chez la souris où l'on peut manipuler les différents types cellulaires et confronter les résultats IRM à la microscopie, et (iii) la translation des outils chez l'humain. Ce travail est à l'interface des technologies d'imagerie médicale et de la neurobiologie . Objectif spécifique de la thèse:

Le sujet de thèse se concentre sur l'exploration d'une région spécifique, le cervelet. Ce dernier représente environ 10% du volume du cerveau humain, mais contient plus de la moitié de ses neurones. Il joue un rôle important dans le neurodéveloppement et les troubles associés, ainsi que dans les troubles ataxiques.
La microstructure du cervelet est composée de trois couches bien définies. La couche granulaire, très dense, contient les cellules granulaires, petites, rondes et peu complexes. La couche de Purkinje contient les corps cellulaires des cellules de Purkinje. La couche moléculaire contient les arbres dendritiques des cellules de Purkinje, grandes, planaires et très complexes. Ces caractéristiques sont très conservées entre espèces.
Les méthodes d'imagerie IRM cliniques actuelles ne peuvent pas distinguer la contribution de ces différents types cellulaires. Grâce à sa spécificité, la spectroscopie pondérée en diffusion (dMRS, pour diffusion-weighted magnetic resonance spectroscopy) a le potentiel pour séparer les contributions cellulaires du cervelet, problématique principale de ce sujet de thèse.

Ce projet devrait permettre de générer des techniques de pointes en neuroimagerie de la microstructure, et ouvrir la porte d'une biopsie non-invasive du cervelet, nécessaire pour une meilleure prise en charge des troubles du neurodéveloppement et des troubles ataxiques (collaborateur clinique ERC avec des patients atteints d'ataxie spinocérébelleuse via le Dr Ian Harding du QIMR en Australie).

La thèse a pour objectif de développer les outils de résonance magnétique spécifiques au cervelet selon:

1. un axe dMRS classique. Ce dernier se repose sur:
o l'implémentation de nouvelles séquences pour augmenter la spécificité cellulaire de la mesure. Typiquement, en plus de faire varier la durée et l'intensité de la pondération en diffusion [2,4], des techniques d'encodage sensibles à des structures planaires (comme les cellules de Purkinje) ou à des structures rondes (commes les cellules de granule) seront implémentées [5]. Ces développements s'accompagnent de simulation, modélisation et analyse de données. Cette partie pourra, le cas échéant, commencer dès le stage de master 2.
o l'application des méthodes à un modèle de souris du spectre des troubles autistiques PTEN knock-out dans lequel les cellules de Purkinje sont hypertrophiques jusqu'à 4 mois [6].
Cet axe représente la colonne vertébrale du projet de thèse. Il permettra à l'étudiant.e de développer une compréhension de la physique de la résonance magnétique nucléaire (RMN) et de la diffusion, ainsi que des compétences d'analyse, simulation et modélisation de données.

2. un axe dMRS quantique. Les méthodes classiques permettent au mieux d'atteindre des temps de diffusion de 1-2s (au-delà le signal est trop faible à cause de la relaxation), soit un déplacement moyen de ~20 µm. Le domaine dendritique très dense des cellules de Purkinje atteint plusieurs centaines de microns. Des temps de diffusion très longs sont donc nécessaires pour en appréhender la structure globale. Pour certains métabolites cérébraux, dont la taurine, il est possible de générer des long lived spin states (LLS) [7]. Les LLS permettent approximativement de doubler les temps de relaxation des molécules [7], et donc d'atteindre des temps de diffusion plus longs. Cette approche serait particulièrement adaptée aux cellules de Purkinje, dont la concentration en taurine est a priori élevée [8-11]. Cet axe prometteur mais plus risqué permettra à l'étudiant.e de développer une compétence unique en RMN in vivo avec un formalisme quantique.

3. un axe IRM microstructure. Les méthodes développées en dMRS doivent être confrontées à l'état de l'art des méthodes d'IRM de la microstructure (par exemple, à la dMRI), pour s'assurer de la complémentarité des mesures et pouvoir préconiser une approche effective aux neuroscientifiques et aux cliniciens dont les questions ont trait à la microstructure. Ces mesures pourront être acquises en parallèle de l'axe dMRS classique et permettront l'approfondissement de la compréhension des méthodes classiques de résonance magnétique de l'étudiant.e.

Le travail sera réalisé au CEA, plus précisément au LIRMA (Laboratoire d'Imagerie par Résonance Magnétique Avancée, département MIRCen, Fontenay-aux-Roses), au sein d'une équipe regroupant des experts en RMN et en modélisation du signal. MIRCen est équipé d'un scanner IRM à très haut champ (11.7 T) avec des gradients intenses (750 mT/m), permettant de réaliser des expériences d'imagerie et de spectroscopie RMN chez le rongeur. L'étudiant.e bénéficiera également du contexte collaboratif avec l'université d'Oxford (Angleterre).