Thèse Mécanismes Soustendant l'Interaction Entre la Perturbation Circadienne et la Dégénérescence des Photorécepteurs H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Claude Bernard Lyon 1 École doctorale : NSCo - Neurosciences et Cognition Laboratoire de recherche : CRNL - CENTRE DE RECHERCHE EN NEUROSCIENCES DE LYON Direction de la thèse : Ouria DKHISSI-BENYAHYA ORCID 0000000191683801 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-31T23:59:59 Les dystrophies rétiniennes héréditaires (IRDs), qui constituent une cause majeure de déficience visuelle, sont fortement influencées par des facteurs environnementaux et représentent l'une des maladies la plus génétiquement et cliniquement hétérogène chez l'humain. Malgré le grand nombre de gènes associés aux IRDs identifiés à ce jour, la compréhension mécanistique des dysfonctionnements des photorécepteurs, de la variabilité phénotypique et des processus de mort cellulaire demeure incomplète. La désynchronisation circadienne pourrait contribuer aux déficits visuels, un aspect encore très peu exploré. À l'inverse, il est établi que les personnes souffrant de déficits visuels, en particulier les patients atteints d'IRDs, présentent un risque accru de désalignement circadien et de troubles du sommeil, en raison d'une synchronisation réduite par la lumière environnementale.
Nous émettons l'hypothèse que le dysfonctionnement des mécanismes homéostatiques circadiens, qu'il soit d'origine génétique ou environnementale (par exemple une exposition lumineuse innapropriée), constitue un facteur de risque important pour les maladies rétiniennes. Cette perturbation circadienne pourrait accélérer l'apparition de la dégénérescence des photorécepteurs et aggraver la progression de la maladie. Ce projet de recherche vise à explorer cette hypothèse en étudiant l'interaction entre le système circadien et la physiopathologie des bâtonnets.
Le projet de thèse examinera l'impact de la perturbation de l'horloge circadienne sur la dégénérescence des photorécepteurs en utilisant deux approches. 1. Perturbation génétique de l'horloge circadienne, via l'invalidation du gène circadian Bmal1, afin d'évaluer son impact sur les réseaux de régulation génique dans les bâtonnets sains ou en cours de dégénérescence ; 2. Perturbation circadienne comportementale, pour déterminer comment un désalignement des rythmes circadiens influence la progression de la dégénérescence rétinienne.
Le projet s'appuiera sur une lignée murine bien caractérisée portant une mutation P23H dominante de la rhodopsine, l'une des principales causes de rétinite pigmentaire chez l'humain. Les approches expérimentales comprendront des analyses transcriptomiques et métaboliques, des enregistrements d'expression génique in vitro à partir d'explants rétiniens, des protocoles lumineux contrôlés et le suivi des rythmes circadiens comportementaux.
Les résultats de ce projet apporteront de nouvelles connaissances sur les mécanismes impliqués dans les IRDs et sur les effets potentiels aggravants d'un éclairage environnemental inadapté.
Les programmes d'expression génique sont très contrôlés par les horloges circadiennes, des pacemakers cellulaires fonctionnant avec une période de 24h. Les horloges circadiennes permettent d'adapter la physiologie et le comportement au cycle jour-nuit. Il est bien établi que l'altération chronique de ces mécanismes d'horloge favorise de nombreuses pathologies. Dans la rétine, les horloges circadiennes jouent un rôle crucial dans l'adaptation de la physiologie au cycle jour-nuit (sensibilité à la lumière, limitation de l'exposition lumineuse, métabolisme par exemple). Par contre, les mécanismes par lesquels le dysfonctionnement des horloges impacte la physiopathologie rétinienne ne sont pas compris.