Thèse de la Maigreur Constitutionnelle à l'Anorexie Mentale Étude du Microbiome Intestinal dans la Cohorte le French Gut et Prédiction de la Réponse Thérapeutique dans un Essai Randomisé H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Santé et médicaments École doctorale : Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué Laboratoire de recherche : MICALIS- Microbiologie de l'Alimentation au service de la santé humaine Direction de la thèse : Mouna HANACHI ORCID 0000000272288723 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-04-27T23:59:59 L'anorexie mentale (AM), affectant 1 % des femmes, est un trouble psychiatrique sévère à morbi-mortalité élevée, sans traitement pharmacologique efficace. Malgré une prise en charge multidisciplinaire, les taux de rechute atteignent jusqu'à 50 %, notamment en raison de la chronicité et des complications somatiques et psychiatriques persistantes. L'hypothèse centrale de cette thèse est que le microbiote intestinal (MI) contribue à la physiopathologie de l'AM, à sa chronicité et à la variabilité de la réponse aux traitements via l'axe microbiote-intestin-cerveau. Ce projet vise à identifier des signatures microbiennes prédictives de la sévérité clinique et de la réponse thérapeutique, en combinant approches écologiques, bioinformatiques et d'apprentissage automatique. En s'appuyant sur deux cohortes uniques : le projet French Gut (37 000 participants, dont 1 552 à faible IMC à date) et la cohorte clinique du projet inter-Carnot NEMAIM (n=180 patientes avec AM sévère et chronique - données disponibles en 2027), ce projet de thèse se déroulera en trois axes : le premier axe caractérisera le MI des individus à maigreur constitutionnelle non pathologique, afin d'établir un profil de référence « sain » en termes de diversité, de réseaux taxonomiques et métaboliques. Cela nécessitera le développement d'un outil intégratif de réseaux pour relier abondance taxonomique et fonctions métaboliques. Le deuxième axe comparera ce profil aux signatures microbiennes des patientes atteintes d'AM, en utilisant la méthode développée précédemment. Ce travail s'appuiera sur une cartographie de réseaux universels et sur des outils d'analyse de réseaux pour identifier des « espèces clés de voûte », les perturbations de modularité et altérations fonctionnelles spécifiques à l'AM. Le troisième axe développera un modèle prédictif de réponse thérapeutique par des modèles prédictifs (machine learning et modèles de fondation), intégrant données microbiennes, biomarqueurs cliniques et métriques d'écologie microbienne pour distinguer les « répondeurs » des « non-répondeurs » à la renutrition. L'originalité réside dans la transition du descriptif au pronostic, en réconciliant réseaux taxonomiques et fonctionnels pour proposer des hypothèses mécanistiques sur le rôle du MI dans la chronicité de l'AM. Ce projet ouvre la voie à des interventions ciblées sur le microbiote visant à briser le cercle vicieux de la maladie et à réduire les rechutes, contribuant ainsi à une médecine de précision novatrice dans le domaine de la psychiatrie. Les troubles des conduites alimentaires (TCA), allant de l'anorexie mentale à l'hyperphagie boulimique touchent jusqu'à 17% de la population générale, constituent un problème de santé publique et un fardeau économique important. Ils sont à l'origine de troubles nutritionnels allant de la dénutrition ou l'insuffisance pondérale jusqu'à l'obésité avec une morbi-mortalité élevée. L'étiologie des TCA est complexe et multifactorielle. La littérature suggère que les modifications du microbiote intestinal jouent un rôle important dans la physiopathologie de ces maladies. Cependant, en raison de l'étroite interdépendance entre le MI et la physiologie humaine, notre compréhension des mécanismes sous-jacents reste limitée et les options thérapeutiques disponibles demeurent restreintes. Ce projet de thèse s'intéressera aux interactions hôte-microbiote dans le contexte de leurs rôles dans la symptomatologie de l'AM et dans la réponse aux traitements de cette maladie. La génération de données de séquençage à haut débit et la caractérisation bioinformatique des fonctions portées par le MI ouvrent la voie à de nouvelles approches d'étude du lien entre MI et TCA. En particulier, la mise en évidence des guildes microbiennes associées à des états de santé spécifiques et l'élucidation de leur fonction à l'aide de réseaux métaboliques sera au coeur des développements bioinformatiques qui seront menés. Hypothèse de recherche et objectifs principaux
Malgré les études établissant un lien entre la dysbiose du microbiote intestinal et l'AM, aucune recherche n'a encore pris en compte l'ensemble du spectre de la maladie, en particulier dans les formes sévères et chroniques, ni évalué, dans des études longitudinales, la manière dont le microbiote pourrait améliorer ou interférer avec les stratégies thérapeutiques actuelles. La composition du microbiote a été associé à des symptômes qui peuvent être retrouvés chez les patientes souffrant d'AM, notamment la neurophysiologie de la prise alimentaire, les manifestations psychiatriques, la sensibilité viscérale20-22. Le concept d'holobionte a profondément renouvelé la compréhension des interactions hôte-microbiote, en mettant en évidence leurs effets systémiques au-delà du tube digestif, sur un large éventail de symptômes.
Notre hypothèse principale est que le microbiote intestinal contribue à l'évolution de la maladie, à la persistance des symptômes et à la réponse aux traitements dans l'AM. Comprendre précisément le rôle du microbiote et de ses métabolites dans les symptômes de l'AM, ainsi que leur contribution au maintien du cercle vicieux conduisant à la chronicité de la maladie, nécessite une approche d'analyse de données et de modélisation intégrée prenant en compte l'ensemble des complications somatiques et des conditions associées à la maladie.
Le projet de thèse proposé vise à étudier le rôle du MI dans la symptomatologie de l'AM, son association avec la réponse aux traitements chez les patientes, et à explorer ces écosystèmes microbiens comme de nouvelles sources de biomarqueurs pronostiques et de stratégies thérapeutiques innovantes afin d'améliorer les résultats cliniques.
Plus précisément, ce projet cherchera à répondre aux questions suivantes :
· Des signatures spécifiques d'écologie microbienne numérique du microbiote intestinal peuvent-elles être associées symptômes clinico-biologiques spécifiques de l'AM ?
· Ces signatures sont-elles associées seulement à la sévérité de la dénutrition exprimée par la cinétique de perte pondérale, le poids actuel et la composition corporelle ?
· Comment évolue le microbiote des patientes en fonction de leur réponse à la prise en charge de l'AM, et quelle différence avec le MI de l'individu sain et de patientes non répondeuses ?
· Grâce à cela, peut-on identifier des profils ou fonctions microbiotiques spécifiques associés aux réponses de l'hôte et développer des modèles prédictifs de l'évolution de la maladie au cours des traitements actuels de l'AM sévère et chronique ?

Les principaux verrous scientifiques et techniques à lever concernent l'identification des fonctions biologiques par lesquels le MI régule les symptômes associés à l'AM et influence l'évolution de la maladie ainsi que la réponse aux traitements.
Les quatre encadrant·e·s de cette thèse possèdent des expertises multidisciplinaires complémentaires garantissant le bon déroulement des travaux. Par ailleurs les échantillons humains sont en cours de collection ce qui permettra d'obtenir les résultats dans les délais.
Pour atteindre nos objectifs, nous utiliserons des approches transdisciplinaires alliant le recueil de variables clinico-biologiques d'intérêt, des développements méthodologiques d'écologie microbienne numérique, des analyses métagénomiques et l'intégration de données dans des modèles prédictifs. Le plan de la thèse sera le suivant :
Axe 1 (Année 1) - Caractérisation de la sous-cohorte du French Gut (FG) de sujets à faible corpulence dénutris ou présentant une maigreur constitutionnelle.
Les données collectées dans le cadre du projet French Gut, des personnes s'auto-déclarant atteintes d'anorexie mentale, présentant une dénutrition ou une maigreur constitutionnelle (IMC <18,5 : grade 1 ; À ce jour, la cohorte du projet Le French Gut compte 37 000 participants et comprend 1 552 donneurs présentant une maigreur constitutionnelle ; parmi eux, 110 ont un IMC La diversité, les fonctions, les réseaux microbiens et métaboliques seront analysés au regard des données disponibles collectées dans le cadre du projet Le French Gut (questionnaires, par exemple nutritionnels ou liés à l'anxiété, ainsi que paramètres biologiques tels que l'IMC).
Le défi réside dans le fait que les données d'abondance taxonomique ne sont pas directement liées aux fonctions métaboliques. Une espèce peut avoir plusieurs voies métaboliques, ou être absente mais sa fonction présente via des homologues fonctionnels (analogie de fonction). On observe une dissociation entre les réseaux taxonomiques (qui est là ?) et fonctionnels (qu'est-ce qu'il fait ?), rendant difficile l'inférence de mécanismes causaux. Nous allons développer une méthode visant à établir le lien entre les réseaux taxonomiques et les réseaux métaboliques. Pour cela, nous allons nous appuyer sur des méthodes de réseaux intégratifs récemment développées, telles que iNAP23 ou heterocop24 et les adapter aux spécificités des données métagénomiques dont nous disposons. En parallèle, une caractérisation fine des propriété topologique des réseaux (centralité, espèces clé de voûte, hub, etc.) dans la cohorte du projet Le French Gut permettra d'établir des valeurs de référence pour ces métriques d'écologie microbienne dont on étudiera la valeur prédictive sur la cohorte de patientes souffrant d'anorexie mentale.
Livrables : Profil d'écologie microbienne 'faible IMC sain' de référence pour comparaison et développement d'un outil d'intégration de réseau microbien et métabolique.

Axe 2 (Année 2) - Comparaison avec les patientes atteintes d'anorexie mentale (AM) diagnostiquées :
Une première étape de l'Axe 2 sera l'analyse du profil métagénomique des patientes du projet NEMIAM inter-Carnot (n = 180), l'intégration des résultats avec les données cliniques, données biologiques extensives et psychiatriques et, si disponible, avec des données provenant de plusieurs projets ANR/PEPR (profilage métabolomique, données de biologie supplémentaires (hormones peptidiques)).
Les outils d'inférence intégrative et d'analyse de réseaux développés en Axe 1 seront appliqués à ce use-case clinique incluant des individus sans maladie chronique déclarée (témoins sains) provenant du FG. Nous faisons l'hypothèse que réseaux des patientes AM vont présenter des des caractéristiques topologiques, fonctionnelles et métaboliques distinctes de celles observées chez les individus à faible IMC constitutionnel (sain) issus de la cohorte Le French Gut. Il est possible que ces réseaux présentent une perte de modularité et que des espèces « clé » soient altérées, avec un effet sur des fonctions métaboliques critiques qui pourraient expliquer la chronicité de la pathologie. Pour explorer ces aspects, la doctorante mettra en oeuvre des méthodologies de comparaison de réseaux25 et d'alignement de réseaux26. Une partie du travail sera consacrée à l'analyse structurelle des réseaux métaboliques avec la librairie Met4J27.
En parallèle de ces approches structurales de comparaison de réseaux, nous explorerons la possibilité de mettre en oeuvre des comparaisons basées sur la connaissance écologique et métabolique des écosystèmes microbiens. Pour cela, nous souhaitons construire des réseaux métabolique et taxonomiques « universels » sur lesquels il sera possible de cartographier les fonctions et interactions taxonomiques des patientes et/ou des groupes sain/malade afin de faciliter les comparaisons à grande échelle. Cette approche exploratoire pourra constituer une nouvelle contribution méthodologique de la thèse.
Livrables : Signature microbienne distinctive entre faible IMC sain vs AM, validation des métriques d'écologie microbiennes les plus pertinentes. Association des signatures microbiennes et fonctionnelles à la gravité des symptômes cliniques et aux données biologiques. Approche méthodologique de comparaison des réseaux d'interactions taxonomiques et réseaux métaboliques.

Axe 3 (Année 3) - Prédiction de la réponse thérapeutique avec des modèles de prédiction
Dans les cas d'anorexie mentale chronique avec dénutrition sévère, une renutrition progressive par voie entérale, associée à une prise en charge multidisciplinaire incluant la renutrition orale, la psychothérapie et des traitements pharmacologiques ciblant les symptômes, est réalisée. Cependant, les complications liées aux nombreux symptômes entraînent souvent une efficacité thérapeutique limitée, un retard de réponse au traitement, des résultats nutritionnels insuffisants et des taux de rechute allant d'environ 50% pour les patientes souffrant d'AM sévère et chronique (résultat non publié hôpital Paul Brousse).
Un profilage longitudinal du microbiote chez les patients et association avec les résultats cliniques après une prise en charge multidisciplinaire sera réalisé pour identifier des candidats microbiens et des fonctions bactériennes associés à une bonne réponse à la renutrition et au suivi thérapeutique.
L'objectif de cet axe est de développer un modèle prédictif de machine learning intégrant profils microbiens, données cliniques et métriques d'écologie microbienne pour identifier les patientes à haut risque d'échec thérapeutique au sein de la cohorte Qualiment, et proposer des explications mécanistiques. Nous faisons l'hypothèse que la réponse à la renutrition (statut 'répondeur/non-répondeur' à l'intervention nutritionnelle) est prédite par le profil initial du microbiote et que les caractéristiques des réseaux microbiens fourniront des biomarqueurs prédictifs plus robustes que la seule composition taxonomique. Nous mettrons en oeuvre à la fois les modèles d'apprentissage les plus performants de l'état de l'art28 (XGBoost, Random Forest), et les modèles de fondation les plus récents pour les données tabulaires comme TabPFN29.
L'identification des signatures microbiennes et cliniques prédictives permettra d'orienter des stratégies de prise en charge thérapeutique personnalisées.
Livrables : Modèle prédictif de réponse thérapeutique et signatures prédictives ; propositions de pistes pour une intervention personnalisée basée sur le microbiote.

Originalité
Ce projet de thèse s'appuie sur deux cohortes complémentaires dont les données sont déjà disponibles (Le French Gut) ou qui le seront au cours de la thèse (Qualiment NEMIAM) pour élucider les liens entre le microbiome intestinal, mode de vie et alimentation chez des individus à faible Indice de Masse Corporelle (IMC < 18,5) et des patientes anorexiques diagnostiquées et très bien phénotypées inclues dans un essai clinique randomisé. Ce projet exploite un ensemble unique de données cohérentes, complémentaires et déjà financées, tout en leur apportant une dimension méthodologique et prédictive inédite. Il passe du descriptif au pronostic, en vue d'une application clinique concrète. Méthodologiquement, l'originalité du projet doctoral réside dans l'intégration et la réconciliation de réseaux d'interaction microbiens et des réseaux métaboliques, le développement d'approches facilitant leur analyse conjointe et leur comparaison, afin de proposer des hypothèses mécanistiques sur les perturbations de l'écosystème microbien intestinal dans le cadre de l'AM.