Thèse Cibler les Interactions Mitochondrie-Réticulum Endoplasmique dans Divers Tissus Métaboliques Vers une Thérapie Innovante du Diabète de Type 2 H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Claude Bernard Lyon 1 École doctorale : EDISS - Interdisciplinaire Sciences-Santé Laboratoire de recherche : CARMEN - LABORATOIRE DE RECHERCHE EN CARDIOVASCULAIRE, MÉTABOLISME, DIABÉTOLOGIE ET NUTRITION Direction de la thèse : Jennifer RIEUSSET ORCID 0000000215872253 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-03T23:59:59 Le diabète de type 2 (DT2) constitue l'un des principaux enjeux de santé publique du XXIe siècle. Malgré la diversité des traitements disponibles, le contrôle glycémique reste insuffisant chez une majorité de patients et s'accompagne souvent d'effets secondaires. Il est donc essentiel de développer de nouvelles approches thérapeutiques plus efficaces et mieux tolérées. Les stratégies actuelles ciblent soit la sensibilité à l'insuline, soit sa sécrétion, alors qu'une approche combinée pourrait améliorer plus efficacement le contrôle de la glycémie. Cette limite reflète une compréhension encore incomplète des mécanismes communs impliqués dans les dysfonctionnements métaboliques.
Des travaux récents ont mis en évidence le rôle central des sites de contact entre le réticulum endoplasmique et la mitochondrie, appelés MERCs/MAMs, en tant que plateformes intégratrices des signaux métaboliques. Leur altération contribue à la fois à l'insulino-résistance et aux défauts de sécrétion de l'insuline et du GLP-1.
Dans ce contexte, un criblage pharmacologique innovant à haut débit a déjà permis d'identifier huit candidats prometteurs capables de moduler positivement les MAMs. Le projet de thèse consistera à caractériser ces composés, à évaluer leur effet sur la sécrétion et l'action du GLP-1 et de l'insuline dans différents modèles cellulaires, puis à valider leur potentiel antidiabétique dans des modèles précliniques, seuls ou en combinaison avec des traitements existants.
À terme, ce projet pourrait conduire à l'identification de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant les MAMs, permettant une prise en charge plus intégrée et plus efficace du DT2, avec un fort potentiel de transfert vers des applications cliniques.
Le diabète de type 2 (DT2) est une maladie en pleine expansion, caractérisée par une résistance périphérique à l'insuline et une altération de sa sécrétion, conduisant à une hyperglycémie chronique et à de graves complications à long terme. Ce trouble représente un enjeu majeur de santé publique, avec un nombre croissant de personnes affectées à travers le monde. Les traitements actuels visent à stabiliser la glycémie, mais restent insatisfaisants car ils ne traitent pas la cause sous-jacente de la maladie. De plus, ils ciblent soit l'action de l'insuline, soit sa sécrétion, alors qu'un traitement agissant sur les deux aspects du DT2 serait plus efficace. L'équipe MERISM, « Mitochondria-ER Interactions and Signalling in Metabolic health and disease » (dirigée par Jennifer Rieusset) au sein du laboratoire CarMeN (dirigé par Hubert Vidal), étudie les mécanismes moléculaires communs à l'altération de l'action et de la sécrétion de l'insuline dans le DT2. Plus particulièrement, elle s'intéresse à l'implication d'un défaut de communication entre le réticulum endoplasmique (RE) et la mitochondrie dans les altérations de l'homéostasie glucidique au cours du DT2. L'équipe a mis en évidence un rôle clé des interactions structurelles et fonctionnelles entre ces deux organites dans les contrôles de l'action et de la sécrétion de GLP-1 et d'insuline et un défaut de communication entre ces deux organites au niveau des différents organes métaboliques (foie, muscle, cellules béta pancréatiques, cellules L de l'intestin) au cours du DT2. Identifier et caractériser de nouveaux régulateurs positifs des MAMs capables d'améliorer la sécrétion et l'action du GLP-1 et de l'insuline, puis évaluer leur potentiel thérapeutique dans le traitement du diabète de type 2 à l'aide de modèles précliniques in vitro et in vivo. - Analyse des interactions RE-mitochondrie (biosenseurs, microscopie électronique à transmission, in situ proximity ligation assay)
- Analyses fonctionnelles des MAMs (imagerie calcique, bioénergétique, respiration mitochondriale)
- Dosage de la sécrétion hormonale (GLP-1 et insuline par ELISA)
- Étude de la signalisation insulinique (Western blot des acteurs de la signalisation de l'insuline)
- Analyse de l'homéostasie glucidique in vitro
- Modèles précliniques in vivo (modèles murins nutrieionnels d'obésite et de diabète de type 2)
- Tests métaboliques in vivo (test de tolérance au glucose, test de tolérance à l'insuline)