Thèse Développement de Nouveaux Groupements Protecteurs Photosensibles Assisté par Chimie Computationnelle pour un Usage Biologique H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Santé et médicaments École doctorale : Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué Laboratoire de recherche : Biomolécules : conception, isolement, synthèse Direction de la thèse : Delphine JOSEPH ORCID 0000000277954457 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-04-28T23:59:59 Depuis la fin des années 1990, les groupements protecteurs photosensibles (GPPs) ont permis des avancées majeures dans notre compréhension des processus biologiques complexes. Pour autant, les propriétés de nombreuses familles de GPPs souffrent encore de certaines limitations et concevoir des outils compatibles avec le milieu biologique et combinant à la fois des propriétés photophysiques et photochimiques adéquates demeure encore un défi d'envergure. Bien que la compatibilité biologique et leurs propriétés photophysiques puissent être aisément modulées par ingénierie moléculaire, la principale difficulté réside dans l'imprévisibilité de leurs capacités photochimiques. Dans ce contexte, nous proposons un sujet ambitieux et pluridisciplinaire visant à élaborer une nouvelle génération de GPPs efficaces grâce à un design in silico. Les GPPs développés dans ce projet répondront aux critères clés pour une utilisation en biologie (longueur d'onde d'absorption décalée vers le rouge, coefficient d'extinction molaire élevé, bonne solubilité en milieu physiologique et propriétés photochimiques raisonnables). Nous proposons, dans un premier temps, d'explorer quelques familles de GPPs déjà établies afin d'en étudier les relations structure-propriétés. La découverte et le développement de nouvelles familles de GPPs seront envisagés par la suite. Ces outils pourront finalement appliqués à la compréhension et au traitement des troubles neurologiques tels que l'addiction et la dépression sévère, ainsi qu'à la thérapie anticancéreuse (glioblastome), qui constituent les deux grandes thématiques du laboratoire. L'utilisation de Groupements Protecteurs Photosensibles (GPPs) en biologie est en plein essor depuis la fin des années 1990. L'atout majeur des GPPs repose sur leur capacité à rendre temporairement inactive une substance biologiquement active par une liaison covalente dite « photosensible », puis à la libérer avec un excellent contrôle spatio-temporel grâce à une excitation lumineuse. Ainsi, ces outils moléculaires photoactivables ont rapidement trouvé leur place dans des domaines tels que la neurophysiologie et la thérapie ciblée. Pour répondre à un domaine aussi exigeant que la biologie, les GPPs doivent, en revanche, satisfaire à un cahier des charges précis. Parmi ceux-ci, il doit notamment être soluble en milieu biologique, absorber efficacement la lumière (sous excitation mono- et/ou multiphotonique) à une longueur d'onde adéquate (idéalement dans la fenêtre spectrale de plus grande transparence des tissus biologiques), photolibérer efficacement (rendement quantique de photolibération, u), être stable en l'absence d'excitation et ne pas présenter de toxicité. La plupart du temps, ces critères peuvent être aisément modulés par ingénierie moléculaire à l'exception du rendement quantique de photolibération dont l'évolution en fonction des modifications structurales reste, encore à ce jour, imprévisible. Il en résulte que l'élaboration du GPP idéal semble utopique, car certaines modifications chimiques, pourtant bénéfiques pour certains critères, peuvent paradoxalement entraîner une inhibition quasi complète de la réactivité photochimique. Bien que le phénomène de photoliberation soit régi par la délocalisation des électrons au sein du GPP lors de son passage à l'état excité, il n'existe à ce jour aucune étude systématique permettant de corréler le u à la structure chimique du GPP. [VD3.1][SP3.2]Pourtant, la capacité à prédire les propriétés photochimiques des GPPs permettrait, d'une part, de concevoir de manière rationnelle des GPPs pour des applications ciblées en biologie et, d'autre part, de découvrir de nouvelles familles de GPPs, tout en s'affranchissant de voies de synthèse superflues, longues et coûteuses. Dans ce contexte, l'élaboration de nouveaux GPPs efficaces guidée par chimie computationnelle permettrait, en plus d'ouvrir de nouvelles perspectives dans le domaine de la photopharmacologie, d'inscrire ces travaux dans une démarche de chimie plus verte et plus économe. 1. Synthèse d'une petite bibliothèque de groupements protecteurs photosensibles en faisant varier des groupements fonctionnels clés.
2. Evaluation de leurs propriétés photophysiques et photochimiques.
3. Rationalisation des relations structure-propriétés par TD-DFT.
4. Optimisation du/des groupements protecteurs photosensibles le/les plus prometteur/s par orientation in silico.
5. Valorisation du/des groupements protecteurs photosensibles le/les plus prometteur/s au développement de sondes photo-activables pour l'étude des mécanismes neuronaux impliqués dans la dépression sévère et au développement de nouvelles thérapies ciblées notamment du cancer, dont le glioblastome.