Thèse Symbiose Métabolique Entre les Adipocytes Médullaires et les Cellules Cancéreuses de la Prostate Caractérisation des Espèces Lipidiques Impliquées et Rôle dans la Progression des Métastases H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Laboratoire de recherche : IPBS - Institut de Pharmacologie et Biologie Structurale Direction de la thèse : Delphine MILHAS ORCID 000900046933628X Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-15T23:59:59 Les adipocytes sont un des constituants majeurs du microenvironnement de nombreuses tumeurs invasives comme le sein et la prostate. Notre équipe a été une des premières à montrer que les adipocytes présents à proximité de nombreuses tumeurs jouent un rôle important dans la progression tumorale. En effet, au site primaire des tumeurs solides, un dialogue bidirectionnel s'instaure entre les adipocytes et les cellules tumorales favorisant la progression tumorale et la résistance aux traitements, via des facteurs solubles et une symbiose métabolique dépendante du transfert d'acides gras. De manière importante, cet effet est amplifié avec l'obésité, condition où l'on observe une augmentation de la mortalité par certains cancers.
Après une étape de dissémination locale, les cellules tumorales peuvent ensuite disséminer à distance et atteindre des sites métastatiques dont l'os où sont retrouvées jusqu'à 90% des métastases du cancer de la prostate (CaP), reponsables du décès des patients. La moelle osseuse contient également des adipocytes, appelés adipocytes médullaires (AM). Nos travaux précédents ont mis en évidence,grâce à des modèles de coculture originaux, que les AM humains libèrent des acides gras qui favorisent la migration et l'invasion des cellules du CaP, mettant en évidence pour la première fois le rôle des AM humains dans la progression tumorale. De plus, nous avons aussi montré que les AM présentent des spécificités métaboliques par rapport à d'autres dépôts adipeux suggérant qu'ils pourraient libérer de nombreux autres lipides bioactifs (lipokines) pouvant participer à la progression tumorale.
L'objectif de cette thèse est d'identifier de nouveaux lipides libérés par les AM, leur effet sur l'agressivité des cellules cancéreuses in vitro et in vivo et d'étudier l'impact de l'obésité sur ces effets. Ce projet s'inscrit dans le projet de labélisation de l'équipe par la Ligue contre le Cancer.
Le premier objectif est d'analyser la nature des lipides présents dans les AM humains, ainsi que ceux qu'ils libèrent, qu'ils soient ou non contenus dans des vésicules extracellulaires. Ces expériences seront faites en collaboration avec la plateforme de lipidomique de Toulouse (METATOUL) sur des échantillons d'AM provenant de patients en situation d'obésité ou non. Nous étudierons ensuite l'impact des lipides identifiés sur l'agressivité du cancer (prolifération/survie, migration/invasion) et les mécanismes impliqués (analyses transcriptomique/métabolomique). Enfin, l'impact de ces lipides (et des voies identifiées) sera confirmé in vivo sur un modèle murin de métastases osseuses. Nous injecterons des cellules tumorales invalidées pour des cibles d'intérêt identifiées à des souris sous régime hyperlipidique ou non pour étudier l'impact de l'obésité et nous évaluerons le nombre et la taille des métastases osseuses ainsi que leur contenu en lipides grâce à des approches d'imagerie multimodale existantes dans l'équipe.
Ainsi, ce projet devrait permettre d'identifier des cibles pharmacologiques innovantes (basées sur l'inhibition du dialogue AM/ cellules tumorales) dans le traitement des métastases osseuses du CaP, pour lesquelles les traitements actuels restent peu efficaces.
Notre équipe est dédiée à l'étude des adipocytes dans la progression tumorale. L'objectif de ce projet est de montrer l'importance des lipides libérés par les adipocytes dans l'agressivité des métastases osseuses et identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Nous avons établi une collaboration avec des chirurgiens orthopédistes pour obtenir des adipocytes médullaires humains. Isolement d'adipocytes médullaires humains
Culture de lignées de cancer de la prostate et analyse de la prolifération/survie, migration/invasion
Caractérisation des lipides contenus et libérés par les adipocytes,
Analyses omiques : transcriptomique et métabolomique sur les cellules tumorales
Imagerie (Microscopie confocale, Imagerie par spectrométrie de masse)
Expériences in vivo chez la souris