Les missions du poste
Axe 2 - Analyse des facteurs modificateurs du risque.
3 - Évaluer prospectivement l'effet de facteurs non génétiques (exposition aux radiations ionisantes médicales, facteurs gynéco-obstétriques, BMI, alcool, tabac, etc.).
4 - Évaluer l'effet d'autres facteurs génétiques (SNPs, scores de risque polygéniques).
1. Population d'étude
La population étudiée est celle de la cohorte CoF-AT2 initiée en 2003 pour estimer les risques de cancer dans les familles dans lesquelles ségrége un variant d'ATM. Les données épidémiologiques, familiales et cliniques ainsi que les échantillons biologiques de la cohorte sont centralisés par la Plateforme d'Investigation en Génétique et en Épidémiologie (PIGE) au sein de l'équipe d'accueil. La PIGE recueille les données épidémiologiques, familiales et cliniques et assure le suivi des familles pendant au moins dix ans. Initialement, seules les femmes apparentées à un enfant atteint d'A-T dont le diagnostic moléculaire était réalisé à l'Institut Curie étaient suivies dans la cohorte. En 2017, le protocole a été amendé pour inclure également les hommes de ces familles, ainsi que les femmes et les hommes des familles prédisposées au cancer dans lesquelles ségrége un variant d'ATM. Ces familles sont identifiées au niveau national par les oncogénéticiens et les conseillers en génétique du réseau national de laboratoires d'analyse et de consultations d'oncogénétique du Groupe Génétique et Cancer (GGC ; https://www.unicancer.fr/fr/les-groupes-d-experts/groupe-genetique-et-cancer/). Il s'agit d'une étude de type « recherche-action » où un dépistage précoce du cancer du sein est proposé : une mammographie et une échographie mammaire annuelles à partir de 40 ans, puis une mammographie biannuelle à partir de 50 ans. Des échantillons sanguins et tumoraux sont également collectés dans le cadre de l'étude et centralisés à l'Institut Curie. Les mammographies des participantes sont aussi numérisées.
Aujourd'hui, la cohorte inclut 2055 participants issus de 142 familles A-T et 575 familles prédisposées au cancer, avec un suivi moyen de 7,45 ans pour les familles A-T et 1,19 ans pour les familles prédisposées au cancer. Parmi les participants, 701 (34,1%) ont développé un premier cancer, dont 629 cas prévalents et 72 cas incidents.
Le statut porteur/non-porteur d'un VP/VPP d'ATM est connu pour 1833 (89,2%) participants de CoF-AT2 ; 1093 d'entre eux sont hétérozygotes pour un VP/VPP et 740 ne portent pas le variant familial. Ces effectifs et les données de suivi rendent aujourd'hui possibles les analyses proposées dans ce projet.
2. Données génétiques
Le statut porteur/non-porteur d'un VP/VPP d'ATM est connu pour 1833 (89,2%) participants de CoF-AT2 ; 1093 d'entre eux sont hétérozygotes pour un VP/VPP et 740 ne portent pas le variant familial. Ces effectifs et les données de suivi rendent aujourd'hui possibles les analyses proposées dans ce projet.
Le génotypage des SNPs avec la puce GSA (Illumina) sera réalisé pour tous les porteurs et non-porteurs de la cohorte durant l'année 2026 au CNRGH (Financement de la Ligue Comité Île-de-France obtenu en 2025).
Les scores de risque polygéniques (PRS) seront calculés en additionnant les effets des SNPs associés au cancer étudié selon la formule suivante : PRS=1x1+ 2x2++ kxk ++n xn où k correspond au log de l'odds ratio (OR) par allèle pour le SNP k, xk correspond au dosage de l'allèle à risque du SNP k (c'est-à-dire la probabilité d'avoir 0, 1 ou 2 allèles à risque), et n au nombre total de SNPs inclus dans le PRS. Pour les PRS du cancer du sein, de l'ovaire, de la prostate et du pancréas, les valeurs seront celles rapportées dans la littérature dans les populations d'ascendance européenne dans les études multicentriques menées en population générale. Pour le cancer du sein, nous examinerons en plus l'effet des PRS construits en utilisant les valeurs que celles estimées dans la population française (14).
3. Analyses statistiques
a. Description de la cohorte
Les caractéristiques de la population d'étude seront définies selon le statut porteur hétérozygote/non-porteur d'un VP/VPP et selon le phénotype familial (familles A-T, familles prédisposées au cancer). Les données répétées dans le temps seront décrites en trajectoire moyenne via des modèles mixtes à effets aléatoires en tenant compte de la corrélation intra-famille. Les données manquantes seront décrites à chaque étape et leur mécanisme sera exploré (15).
b. Estimation des risques de premier et second cancers
Pour estimer les risques de premier cancer incident, des modèles de survie à risques proportionnels de Cox tenant compte des risques compétitifs et des variables dépendantes du temps seront utilisés. Les potentiels facteurs de confusion seront pris en compte dans les différents modèles. Étant donné que l'âge est un facteur de risque de cancer, l'âge sera choisi comme axe de temps. Des censures à droite seront appliquées à l'âge d'un traitement prophylactique (si pertinent pour le phénotype étudié) ou à l'âge du décès si décédé ou à l'âge du dernier questionnaire. Deux analyses complémentaires seront réalisées : une analyse « tous cancers » et une analyse « cancer spécifique » pour les phénotypes les plus prévalents. Les risques seront estimés sur l'ensemble des participants de la cohorte et en fonction du phénotype familial (famille A-T ou famille prédisposée au cancer).
Pour l'étude des seconds cancers primitifs (SCP), les SCP prévalents et incidents seront inclus dans les analyses. Comme pour l'estimation des risques de premier cancer, des modèles de Cox seront utilisés.
Les analyses seront réalisées sur données complètes si, après exploration des données manquantes, on suppose un mécanisme aléatoire. Sinon, des imputations multiples seront effectuées.
c. Analyse des facteurs modificateurs
L'effet des facteurs génétiques et non génétiques sera estimé par des modèles de Cox et leur potentielle interaction avec le gène ATM sera estimée en ajoutant des termes d'interaction. En complément, une approche « case-only » (cas porteurs hétérozygotes comparés aux cas non-porteurs) potentiellement plus puissante sera envisagée dans la cohorte ainsi que dans des données hospitalières indépendantes disponibles dans le service de génétique clinique de l'Institut Curie pour valider l'effet modificateur des facteurs génétiques.
Le profil recherché
- Maîtrise des logiciels d'analyse statistique de données : R ou STATA
- Bonne maîtrise de l'anglais (lecture d'articles scientifiques et rédaction d'articles en anglais)
- Gestion du temps et anticipation, autonomie sur le projet,
- Communication orale et écrite,
- Recherche bibliographique.
NB : La candidate a déjà été sélectionnée.
Bienvenue chez Doctorat.Gouv.Fr
En France, on estime qu'environ 500 000 personnes sont porteuses hétérozygotes d'un VP d'ATM. Près de 300 000 d'entre elles développeront un cancer au cours de leur vie. Le gène ATM soulève également des questions quant au suivi des hétérozygotes dans les familles d'enfants atteints d'ataxie-télangiectasie (A-T), une maladie récessive causée par des VP d'ATM hérités des deux parents. L'A-T est caractérisée par un syndrome neurodégénératif, un déficit immunitaire et des télangiectasies cutanées. Les patients A-T ont une radiosensibilité accrue et un risque élevé de développer des cancers, en particulier des leucémies et des lymphomes à un âge jeune. Les études menées dans les familles A-T, dans les familles prédisposées au cancer et dans la population générale montrent une hétérogénéité des risques associés à ATM et une variabilité des phénotypes observés. De plus, ces risques restent imprécis et le spectre de tumeurs associés à ATM inconnu. D'autres études menées dans des populations bien caractérisées s'avèrent nécessaires pour évaluer l'intérêt clinique d'inclure ce gène dans les tests multi-gènes utilisés pour le diagnostic moléculaire afin d'orienter la prise en charge des porteurs d'un VP.
L'objectif de la thèse est d'estimer les risques de cancers et de caractériser le spectre tumoral chez les porteurs d'un variant d'ATM en prenant en compte l'effet modificateur d'autres facteurs (génétiques ou non génétiques) pour expliquer l'hétérogénéité inter- et intra-familiale. Les analyses seront réalisées sur les données de la cohorte CoF-AT2 initiée en 2003 et qui inclut aujourd'hui 2055 participants issus de 142 familles A-T et 575 familles prédisposées au cancer et ségrégeant un VP ou un variant prédit comme pathogène d'ATM. En particulier, il s'agira dans ces familles (1) d'estimer le risque de premier cancer des porteurs hétérozygotes et des non-porteurs, (2) d'estimer le risque de second cancer des hétérozygotes et d'étudier l'effet de la radiothérapie et des traitements sur ce risque, 3) d'évaluer l'effet d'autres facteurs, qu'ils soient non génétiques (exposition aux radiations ionisantes médicales, facteurs gynéco-obstétriques, BMI, alcool, tabac, etc.) ou génétiques (SNPs, scores de risque polygéniques).
Des analyses descriptives et multivariées seront réalisées. Les risques de premier cancer incident et de second cancer primitif, ainsi que l'effet des autres facteurs sur le risque de cancer seront estimés avec des modèles de Cox. Pour les facteurs génétiques, une approche case-only est également envisagée, à la fois au sein de la cohorte et dans des données hospitalières indépendantes disponibles à l'Institut Curie, afin d'augmenter la puissance statistique de l'étude.
Ces travaux aideront à déterminer s'il est utile de prendre en compte la présence ou l'absence d'un VP constitutionnel d'ATM, ainsi que les autres facteurs de risque connus, dans la prise en charge des familles dans lesquelles un tel variant est identifié. Le cancer est une pathologie complexe résultant de la combinaison de facteurs génétiques et environnementaux (1,2). Selon le Centre International de Recherche sur le Cancer, environ 20 millions de nouveaux cas et près de 10 millions de décès liés au cancer ont été recensés dans le monde, en 2022 (3). D'ici 2045, les prévisions estiment une hausse de 63,4% de l'incidence et de 73,3% de la mortalité. En France, les mêmes tendances sont observées, avec une des augmentations plus importantes pour les cancers du sein chez la femme et le cancer de la prostate chez l'homme (4,5).
Environ 5 à 10% des cas de cancers présentent un caractère héréditaire pouvant être en partie expliqué par un/des variants constitutionnels dans des gènes spécifiques (6,7). Dans les familles prédisposées aux cancers du sein et/ou de l'ovaire, par exemple, des variants pathogènes (VP) constitutionnels sur les gènes BRCA1 et BRCA2 confèrent un risque élevé de cancer. Chez les porteuses d'un VP de BRCA1, le risque cumulatif à 70 ans est estimé à 55-72% à 70 ans pour le cancer du sein et 39-44% pour le cancer de l'ovaire, contre environ 12% et 1-2% respectivement dans la population générale (8). Identifier les individus à haut risque de cancer est primordial pour un diagnostic précoce et des actions préventives. D'ailleurs, l'utilité des tests génétiques est démontrée chez les femmes porteuses d'un VP sur BRCA1 ou BRCA2 pour lesquelles les interventions chirurgicales prophylactiques réduisent la mortalité par cancer. Des VP sur d'autres gènes comme ATM et CHEK2 expliquent aussi une part du risque de cancer, mais ces gènes ne sont pas utilisés aujourd'hui en clinique car leur effet est considéré comme modéré (9).
Parmi ces gènes dits à effet modéré, ATM est celui pour lequel des VP sont le plus fréquemment identifiés non seulement dans les formes familiales de cancer mais aussi dans la population générale. On estime qu'environ 500 000 personnes en France sont porteuses hétérozygotes d'un VP ATM. Parmi elles, près de 300 000 personnes développeront un cancer au cours de leur vie. De rares individus homozygotes ou hétérozygotes composites pour un VP constitutionnel d'ATM développent une ataxie-télangiectasie (A-T, prévalence en Europe d'environ 1/300 000 à 1/100 000), une maladie pédiatrique généralement caractérisée par une immunodéficience globale, une neurodégénérescence cérébelleuse, une hypersensibilité aux radiations et un décès précoce (10,11). Un risque élevé de tumeurs est relevé chez les enfants atteints d'A-T, en particulier des lymphomes et des leucémies.
Par ailleurs, dès l'étude de Swift et coll. publiée en 1987, un risque élevé de cancer du sein chez les mères des enfants atteints d'A-T est rapporté (11). L'estimation des risques de cancer chez les porteurs hétérozygotes a fait par la suite l'objet de plusieurs études menées dans les familles A-T, dans les familles prédisposées au cancer et la population générale. Elles révèlent une hétérogénéité des risques estimés et une variabilité des phénotypes observés (12,13).
Une récente étude de l'équipe Épidémiologie Génétique des Cancers de l'U1331 menée sur des données rétrospectives françaises de familles A-T et de familles présentant une prédisposition au cancer montre que les porteuses hétérozygotes d'un VP ou d'un variant prédit comme pathogène (VPP) d'ATM ont un risque de cancer du sein primitif multiplié par 4,0 par rapport à la population générale (IC95 % : 2,9-5,6) et un risque de cancer du pancréas multiplié par 6,6 (IC95 % : 3,6-12,1) (Jiao et coll. Genet Medicine, sous presse). Cependant ces risques restent imprécis et le spectre tumoral associé aux variants d'ATM n'est pas bien défini. D'autres études s'avèrent ainsi nécessaires pour évaluer l'intérêt clinique d'inclure ce gène dans les tests multigènes réalisés par les laboratoires de diagnostic moléculaire pour orienter la prise en charge des personnes porteuses d'un VP.
Cette thèse vise à estimer les risques de cancers et caractériser le spectre tumoral chez les porteurs d'un VP ou d'un VPP d'ATM de la cohorte prospective nationale CoF-AT2 (« Cohorte de Familles ATM »), en prenant en compte l'effet modificateur d'autres facteurs (génétiques ou non génétiques) pour expliquer l'hétérogénéité inter- et intra-familiale. Elle s'articule autour des objectifs spécifiques suivants :
Axe 1 - Estimation des risques de cancers et caractérisation du spectre tumoral.
1 - Décrire les familles A-T et les familles prédisposées au cancer dans lesquelles ségrége un VP d'ATM, estimer le risque de premier cancer chez les porteurs hétérozygotes et les non-porteurs.
2 - Estimer le risque de second cancer primitif chez les hétérozygotes et étudier l'effet de la radiothérapie et des traitements sur ce risque.
Publiée le 11/04/2026 - Réf : f290db3eb0461ca893f4aa101c9c914e