Thèse Nouvelles Molécules Hybrides Actives Contre Plasmodium Agent du Paludisme Multi-Résistant H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Institut National Polytechnique de Toulouse École doctorale : SDM - SCIENCES DE LA MATIERE - Toulouse Laboratoire de recherche : LCC - Laboratoire de Chimie de Coordination Direction de la thèse : Odile DECHY-CABARET ORCID 0000000287344142 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-07-15T23:59:59 Le paludisme, maladie due à un parasite sanguin du genre Plasmodium, cause plus de 600 000 décès chaque année, affectant principalement le continent africain. Face à l'émergence de parasites multi-résistants, de nouvelles molécules antipaludiques ont été mises au point dans notre équipe (1).
Parmi celles-ci, l'émoquine-1 - une molécule hybride issue de l'association covalente d'une 4-aminoquinoléine et d'un motif émodine - apparaît particulièrement prometteuse (figure 1). Elle se distingue par une forte activité contre des souches multirésistantes de Plasmodium et sans résistance croisée avec les médicaments actuellement utilisés sur le terrain. In vivo, elle est curative chez la souris impaludée (2). Compte tenu du fort potentiel de cette molécule, nous devons développer cette série, en améliorer les propriétés physicochimiques et pharmacologiques, afin d'identifier un candidat-médicament.
Dans ce contexte, le/la doctorant(e) devra i) synthétiser de nouveaux analogues de l'émoquine-1 par modulations chimiques, ii) évaluer leurs propriétés physicochimiques susceptibles d'avoir une influence sur leur activité biologique (solubilité, stabilité, pKa, etc...) et (iii) établir des relations de structure-activité et iv) élucider leur mécanisme d'action. D'autres séries de composés seront également explorées, qu'elles reposent ou non sur une approche de molécules hybrides.
Le travail du/de la doctorant(e) se déroulera entièrement au Laboratoire de Chimie de Coordination (LCC) du CNRS au sein de l'équipe « Nouvelles molécules antipaludiques et approches pharmacologiques » dirigée par le Dr Françoise Benoit-Vical. Le/la candidat(e) rejoindra donc un environnement pluridisciplinaire associant des chimistes et des biologistes, avec lesquels il/elle collaborera étroitement, et aura également accès à l'ensemble des plateformes scientifiques et techniques du LCC nécessaires à ses travaux (RMN, spectrométrie de masse, diffraction des rayons X, UV-Vis, IR, fluorescence, analyse élémentaire).
Ces travaux s'inscrivent dans le cadre d'un projet collaboratif mené avec la professeure Odile Dechy-Cabaret sur le développement d'une nouvelle classe de molécules antipaludiques. La recherche de nouvelles molécules antipaludiques représente un défi majeur face à l'émergence de parasites résistants aux traitements actuels, à l'origine des échecs thérapeutiques. Cette situation rend nécessaire un renouvellement constant des outils diagnostiques et thérapeutiques afin de détecter et contrer l'adaptation des parasites à la pression médicamenteuse sur le terrain. Dans ce contexte, les travaux de notre équipe pluridisciplinaire contribuent à la lutte contre le paludisme en identifiant les mécanismes de résistance, et en développant des molécules actives sur les parasites résistants, grâce des allers-retours efficaces et constants entre l'identification de cibles thérapeutiques, la conception de nouvelles molécules antipaludiques, leur évaluation biologique et la prise en compte des relations structure-activité en menant des travaux de pharmaco-modulation, ainsi que l'élucidation de leur mode d'action.
La collaboration entre la Pr Odile Dechy-Cabaret et la Dr Françoise Benoit-Vical a débuté dès 2000, lorsque la Pr Odile Dechy-Cabaret a conçu et développé, les premières trioxaquines, molécules hybrides antipaludiques, basées sur la combinaison covalente d'une 4-aminoquinoléine et d'un motif trioxane (3, 4), molécules dont l'activité biologique était évaluée par Françoise Benoit-Vical. L'équipe du Dr Françoise Benoit-Vical, en particulier Michel Nguyen, a enrichi et développé l'exploration de molécules hybrides à visée antipaludique (5, 6). Parmi les séries développées, les émoquines sont les plus efficaces (2) et leur étude mérite d'être poursuivie.
La collaboration avec Odile Dechy-Cabaret s'est récemment renforcée avec le développement de molécules « photocommutables » potentiellement antipaludiques.
Ce projet de thèse, proposé pour l'attribution d'une bourse ministérielle et consacré au développement de nouvelles molécules à activité antipaludique, s'inscrit ainsi dans cette collaboration.