Thèse des Protéines Alpharep Spécifiques de Biomarqueurs de Cellules Tumorales Comme Outils Cellulaires H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Le/La candidat(e) devra présenter un profil avec une formation solide à l'interface entre la chimie et la biologie. Il devra s'intéresser aux aspects moléculaires de la biologie (biochimie, biologique synthétique, chemobiologie), avec une curiosité pour les applications cellulaires de l'ingénierie des protéines.

Établissement : Université Paris-Saclay GS Santé et médicaments
École doctorale : Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué
Laboratoire de recherche : I2BC - Institut de Biologie Intégrative de la Cellule
Direction de la thèse : Agathe URVOAS
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-22T23:59:59

L'équipe « modélisation et ingénierie des protéines » (MIP) a développé des bibliothèques de protéines artificielles à partir desquelles il est possible de sélectionner des reconnaisseurs appelés alphaRep capables de se lier spécifiquement et avec une affinité élevée à d'autres protéines choisies a priori. Ces protéines très stables et faciles à produire présentent une grande modularité qui rend possible leur ingénierie ou l'incorporation ciblée de petites molécules organiques par couplage covalent. Les alphaRep sont donc des outils de ciblage pouvant être utilisés dans un contexte biologique. Notre objectif est maintenant d'explorer leurs potentialités comme nouveaux outils de recherche en biologie cellulaire.
Nous avons récemment mis au point une approche permettant la sélection d'alphaRep ciblant une protéine membranaire surexprimée à la surface de cellules humaines et nous disposons de nouvelles alphaRep spécifiques d'un marqueur tumoral (thèse Elena Brusoni 2025, déclaration d'invention soumise). L'objectif de cette thèse est maintenant de développer des outils moléculaires à partir de ces nouveaux ligands de marqueurs tumoraux pour la détection et pour le ciblage spécifique de cellules tumorales.

La caractérisation biochimique des ligands identifiés sur le biomarqueur tumoral sera d'abord poursuivie. Pour cela, des sondes fluorescentes seront couplées chimiquement sur une cystéine unique ajoutées aux alphaRep. Les biosenseurs ainsi générés seront évalués pour leur capacité à détecter leur ligand in vitro et sur des cellules issues de tumeurs.
De nouveaux outils de chémobiologie seront ensuite développés en collaboration avec l'équipe « Chimie pour la reconnaissance des protéines » (CRP) à l'Institut Curie à Orsay. Des sondes chimiques nouvellement synthétisées seront greffées sur les protéines et leur capacité à cibler les ligands protéiques et les cellules tumorales sera évaluée par des techniques de biochimie et de biologie cellulaire.
Enfin, une approche complémentaire visant à induire des signaux cellulaires par les ligands protéiques sera explorée. De nouvelles alphaRep ciblant des marqueurs de microenvironnements tumoraux seront sélectionnées afin d'enrichir le panel de ligands disponibles en vue de développer des effecteurs cellulaires bispécifiques. Les constructions combinant plusieurs modules de reconnaissance seront ensuite évaluées sur des modèles de cellules tumorales.
Les résultats obtenus au cours de ce projet de thèse permettront d'élargir le champ d'application des protéines artificielles et d'ouvrir la voie vers de nouvelles perspectives d'applications d'intérêt médical.