Thèse une Approche Transcriptomique de la Médecine de Précision pour l'Hypertension Artérielle Pulmonaire H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Objectif
L'objectif de ce projet est de générer le plus large jeu de données transcriptomiques humaines en HTAP afin d'identifier les sous-groupes pathologiques, de cartographier les phénotypes cliniques et cellulaires, et d'exploiter ces nouvelles connaissances pour développer des approches thérapeutiques personnalisées.
Ce projet s'articule autour de trois axes complémentaires :
Axe I : Identification sans a priori de groupes transcriptomiques homogènes de patients et identification de cibles thérapeutiques potentielles.
Axe II : Validation des données transcriptomiques et investigation in vitro des phénotypes cellulaires identifiés.
Axe III : Validation préclinique des cibles thérapeutiques identifiées.

Ressources et Organization
Ce projet s'inscrit dans une équipe de recherche translationnelle reconnue mondialement, rassemblant des immunologistes, bioinformaticiens, électrophysiologistes, pathologistes, physiologistes, pneumologues, cardiologues et chirurgiens.
À l'instar de tous nos projets de recherche, celui-ci est le fruit d'une collaboration étroite entre les disciplines de notre équipe. L'étudiante recrutée bénéficiera pleinement de notre approche collaborative et intégrative. Elle sera encadrée à chaque étape du projet par un spécialiste de la discipline concernée, membre de notre équipe.

L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie rare et mortelle qui touche principalement de jeunes femmes, réduisant drastiquement leur survie, avec une mortalité de 50 % à 5 ans. L'HTAP se développe en raison de prédispositions génétiques ou en association avec d'autres maladies, telles que la sclérodermie systémique ou le lupus. Lorsqu'aucune cause n'est identifiable, elle est considérée comme idiopathique.
Sa pathogénie implique une dysfonction des cellules vasculaires et une dysfonction immunitaire, entraînant l'épaississement de la paroi des artères pulmonaires distales et la diminution du lit capillaire, ce qui conduit à une augmentation de la résistance vasculaire. Cette augmentation force le coeur à un travail supplémentaire auquel il n'est pas adapté, ce qui conduit à sa défaillance.
Historiquement, tous les types de patients - héréditaires, idiopathiques et autres - ont été étudiés et traités comme un groupe homogène. Cette approche a permis d'identifier des phénotypes cellulaires pathologiques communs et de développer les thérapies actuelles, mais elle a limité notre compréhension de l'hétérogénéité de ces phénotypes. L'objectif de ce projet est de caractériser et d'actionner cette hétérogénéité pour développer les thérapies de demain.

L'objectif de ce projet est de générer le plus large jeu de données transcriptomiques humaines en HTAP afin d'identifier les sous-groupes pathologiques, de cartographier les phénotypes cliniques et cellulaires, et d'exploiter ces nouvelles connaissances pour développer des approches thérapeutiques personnalisées.
Ce projet s'articule autour de trois axes complémentaires :
Axe I : Identification sans a priori de groupes transcriptomiques homogènes de patients et identification de cibles thérapeutiques potentielles.
Axe II : Validation des données transcriptomiques et investigation in vitro des phénotypes cellulaires identifiés.
Axe III : Validation préclinique des cibles thérapeutiques identifiées.

Ce projet translationnel incorpore de multiples aspects de recherche fondamentale et clinique afin de répondre aux défis thérapeutiques auxquels les patients sont confrontés. Il s'articule autour de trois grands axes qui seront mis en mouvement par les modules de compétences présents au sein de notre équipe. Ce projet sera alimenté par les données de notre biobanque de tissus HTAP.

Axe 1 : Identification sans a priori de groupes transcriptomiques homogènes de patients et identification de cibles thérapeutiques potentielles. Le séquençage des patients de notre biobanque de tissus, associé à l'expertise présente au sein de notre laboratoire, permettra d'identifier les sous-groupes de patients, leurs caractéristiques phénotypiques propres et les cibles thérapeutiques potentielles.

Axe 2 : Validation des données transcriptomiques et investigation in vitro des phénotypes cellulaires identifiés. Une fois les sous-groupes définis, les acteurs moléculaires et cellulaires majeurs identifiés seront validés par immunohistochimie, biologie moléculaire (Western blot et qRT-PCR), et sur des cellules vasculaires pulmonaires humaines saines et HTAP en culture. In vitro, des expériences de modulation de l'expression et/ou de l'activité des cibles thérapeutiques potentielles seront entreprises.

Axe 3 : Validations précliniques des cibles thérapeutiques identifiées. Pour les cibles thérapeutiques ayant montré un bénéfice in vitro, une investigation de leur pertinence dans un système multi-organe intégré sera entreprise.