Thèse Accès à des Briques Moléculaires à Haute Valeur Ajoutée par Voie Biocatalytique et Catalyse aux Métaux de Transition H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Chimie ParisTech / École Nationale Supérieure de Chimie de Paris (ENSCP)
École doctorale : Chimie Moléculaire de Paris-Centre
Laboratoire de recherche : Institute of Chemistry for Life and Health Sciences
Direction de la thèse : Phannarath PHANSAVATH ORCID 000000027854170X
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-07T23:59:59

Les objectifs du projet de thèse seront en partie consacrés au développement de réductions enzymatiques. Plus particulièrement, le doctorant étudiera l'interconversion entre alcools et aldéhydes/cétones catalysée par des alcool déshydrogénases (ADH) ou des cétoréductases (KREDs), la réduction d'imines en amines par des imine réductases, la réduction de doubles liaisons C=C à l'aide d'énoréductases ainsi que l'amination réductrice par des amine déshydrogénases. Dans ce contexte, nous avons précédemment développé, en collaboration avec Seqens, une réduction enzymatique efficace de cétones hétérocycliques et carbocycliques -gem-difluorées en utilisant une sélection de nouvelles alcool déshydrogénases. Ce procédé biocatalytique a permis la préparation d'alcools -gem-difluorés énantioenrichis diversement fonctionnalisés, avec des rendements supérieurs à 99 % et des excès énantiomériques compris entre 96 % et >99 %. Une étude comparative entre la réduction enzymatique et le transfert d'hydrogène asymétrique catalysée par des métaux a démontré l'efficacité des collections d'enzymes, mais également la complémentarité des deux méthodes. Au vu de ces résultats encourageants, le projet de thèse se concentrera sur l'utilisation de nouvelles collections d'enzymes pour réaliser des réductions enzymatiques de liaisons C=O, C=N et C=C afin d'accéder à une variété de briques moléculaires à haute valeur ajoutée et d'intérêt potentiel en chimie médicinale. Ce travail sera mené en collaboration avec Seqens.
Une autre partie du projet portera sur l'étude de réductions asymétriques catalysées par des métaux de transition appliquées à de nouveaux substrats comportant des liaisons C=O et C=N. Ce travail reposera sur l'utilisation de complexes chiraux de rhodium(III) de type « tethered » développés dans l'équipe, pour introduire des centres stéréogènes oxygénes ou azotés par transfert d'hydrogène asymétrique. D'autres complexes impliquant des métaux nobles et non nobles seront également étudiés. Une étude comparative entre réduction enzymatique et transfert d'hydrogène asymétrique catalysée par des métaux sera également réalisée.
Le projet de thèse comprendra aussi l'application de ces réductions asymétriques enzymatiques et catalysées par des métaux de transition à la synthèse de diverses molécules bioactives telles que la rivastigmine (un inhibiteur de la cholinestérase utilisé dans le traitement des démences légères à modérées associées aux maladies d'Alzheimer et de Parkinson), le cinacalcet (un agoniste du récepteur sensible au calcium utilisé pour traiter l'hyperparathyroïdie secondaire dans l'insuffisance rénale chronique), le CP-195,54 (traitement de la polyarthrite rhumatoïde) ou encore le tégoprazan (traitement des maladies gastro-intestinales liées à l'acidité), par exemple.

Les préoccupations sociétales liées à l'économie, à l'environnement et au bien-être social soulignent de plus en plus la nécessité pour la chimie d'optimiser les voies de synthèse afin de les rendre plus efficaces, évolutives et économiquement viables. Dans ce contexte, et grâce aux avancées en microbiologie, en biologie moléculaire, ainsi qu'aux progrès du séquençage de l'ADN et de la synthèse des gènes, la biocatalyse s'est imposée comme un outil incontournable, tant dans le milieu académique qu'industriel. Elle permet de développer des approches synthétiques tirant parti de la remarquable spécificité des enzymes pour accéder aux molécules cibles.
Au cours des dernières décennies, la biocatalyse, qu'elle repose sur des enzymes isolées ou sur des cellules entières, a été largement exploitée pour la synthèse d'une grande diversité de composés chimiques, avec un intérêt particulier pour les intermédiaires optiquement actifs, tels que les produits de chimie fine et les précurseurs pharmaceutiques. Depuis le début des années 2000, de nombreuses transformations biocatalytiques ont été mises au point, tant à l'échelle académique qu'industrielle.
Par ailleurs, l'utilisation de catalyseurs à base de métaux de transition suscite un intérêt croissant dans le domaine de la chimie verte, notamment en raison de leur contribution à la réduction des déchets, à l'amélioration de l'économie d'atomes et à l'efficacité énergétique. Ces systèmes catalytiques offrent généralement des niveaux élevés de chimiosélectivité, de régiosélectivité et d'énantiosélectivité.
Dans ce contexte, l'objectif de la thèse sera de développer de nouvelles approches de réductions asymétriques en utilisant les deux approches, biocatalyse et catalyse aux métaux de transition, pour accéder à des briques moléculaires énantioenrichies à haute valeur ajoutée, qui serviront pour la synthèse de molécules bioactives d'intérêt pharmaceutique.