Thèse Rôle des Défauts Structuraux dans la Régulation de la Dynamique des Microtubules H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Grenoble Alpes
École doctorale : PHYS - Physique
Laboratoire de recherche : Laboratoire Interdisciplinaire de Physique
Direction de la thèse : Karin JOHN ORCID 0000000316786880
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-12T23:59:59

Les microtubules (MTs) sont des structures centrales des cellules vivantes, impliquées dans la division, la migration et le transport intracellulaire. Une compréhension complète des mécanismes qui régulent leur dynamique et leur stabilité est une question centrale en biologie cellulaire et un défi majeur pour la santé humaine. Selon les connaissances classiques des manuels scolaires, les microtubules sont des structures cylindriques creuses formées par des hétérodimères de tubuline organisés en un réseau quasi-cristallin, dont la dynamique se limite à l'allongement et au raccourcissement à leurs extrémités. Lors de son incorporation dans le réseau, la tubuline liée au GTP subit une hydrolyse en GDP, transformant le réseau de GTP stable de l'extrémité positive en croissance en un réseau de GDP structurellement contraint et moins stable dans la masse (le bulk). Cette diminution irréversible de la stabilité du réseau, entraînée par l'hydrolyse, est à l'origine de basculements stochastiques entre des phases de croissance et de dépolymérisation rapide.

Bien que la découverte de cette instabilité dynamique ait suscité de vastes recherches sur la dynamique des extrémités des microtubules, la dynamique du réseau interne a reçu moins d'attention. Cela est principalement dû à l'idée dominante selon laquelle il existe dans un état figé et statique, ainsi qu'au manque historique de techniques pour étudier ce réseau de GDP métastable. On sait depuis les années 1990 que le réseau des MT contient des défauts topologiques, le plus marquant étant les dislocations. Cependant, il a été découvert récemment que les lacunes monomériques, qui engendrent des structures dites « à sutures multiples » (multi-seam), sont beaucoup plus fréquentes que les dislocations. Actuellement, nous ne savons pas dans quelles conditions les lacunes monomériques se créent pendant la croissance de l'extrémité du MT, car tous les modèles stipulent l'association tête-bêche de nouveaux dimères aux protofilaments existants à l'extrémité du MT. De plus, nous ne savons pas comment les structures de défauts existantes interfèrent avec la dynamique de l'extrémité du MT.

L'objectif de ce projet de doctorat est triple. Premièrement, le doctorant vise à déterminer sous quelles conditions des lacunes monomériques et des structures à sutures multiples (multi-seam structures) peuvent se former pendant la croissance de l'extrémité du microtubule. Deuxièmement, le doctorant cherche à comprendre comment les défauts interfèrent avec la dynamique des protéines associées aux microtubules et l'instabilité dynamique de l'extrémité. Enfin, le doctorant explorera les conséquences des interactions entre les défauts et la dynamique de l'extrémité au niveau collectif de la population de microtubules.

Sur le plan méthodologique, l'étudiant·e en thèse utilisera la modélisation stochastique discrète combinée à des approches analytiques.

Les microtubules (MTs) sont des structures centrales des cellules vivantes, impliquées dans la division cellulaire, la migration et le transport intracellulaire. Une compréhension complète des mécanismes régulant leur dynamique et leur stabilité constitue un enjeu central de la biologie cellulaire et un défi majeur pour la santé humaine.
Selon les connaissances classiques des manuels scolaires, les microtubules sont des structures cylindriques creuses formées d'hétérodimères de tubuline organisés en un réseau quasi cristallin, dont la dynamique se limite à l'allongement et au raccourcissement de leurs extrémités. Lors de l'incorporation dans le réseau, la tubuline liée au GTP subit une hydrolyse en GDP-tubuline, transformant le réseau GTP stable de l'extrémité positive en croissance en un réseau GDP sous contrainte conformationnelle et moins stable dans la masse (bulk). Cette diminution irréversible de la stabilité du réseau, pilotée par l'hydrolyse, est à l'origine de basculements stochastiques entre des phases de croissance et de dépolymérisation rapide.
Bien que la découverte de cette instabilité dynamique ait suscité des recherches approfondies sur la dynamique des extrémités des MTs, la dynamique du réseau interne a reçu moins d'attention. Cela est dû en grande partie à l'idée dominante selon laquelle il existe dans un état figé et statique, ainsi qu'au manque historique de techniques pour étudier le réseau GDP métastable.
Bien que l'on sache depuis les années 1990 que le réseau des MTs contient des défauts topologiques, une compréhension mécanistique des conditions dans lesquelles ils se forment lors de la croissance de l'extrémité - et de la manière dont ils interagissent avec l'instabilité dynamique de celle-ci - reste à élucider. Ce projet de doctorat étudiera le rôle de ces défauts dans la dynamique des MTs en utilisant des approches de modélisation stochastique discrète.