Thèse Synthèse de Dendrimères Phosphorés Porteurs de Fragments Bioactifs à Visée Thérapeutique H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : SDM - SCIENCES DE LA MATIERE - Toulouse Laboratoire de recherche : LCC - Laboratoire de Chimie de Coordination Direction de la thèse : Vania BERNARDES-GENISSON ORCID 0000000229376787 Début de la thèse : 2025-10-01 Date limite de candidature : 2026-07-17T23:59:59 Les dendrimères sont des macromolécules arborescentes tridimensionnelles, parfaitement définies - à la différence des polymères - et présentant une bonne compatibilité avec les systèmes biologiques. Ils sont généralement obtenus par des approches de synthèse divergentes qui, à partir d'un coeur multivalent, permettent la croissance contrôlée de branches via la répétition d'une séquence de réactions mettant en jeu un ou plusieurs monomères ramifiés. Depuis plusieurs décennies, les dendrimères ont fait l'objet d'études approfondies dans de nombreux domaines, notamment les matériaux, la catalyse et la biologie. Dans ce dernier domaine, ils ont principalement été exploités comme nano-vecteurs destinés à améliorer la solubilité et à permettre la libération progressive de substances actives encapsulées dans les cavités de leur structure. Bien que le greffage covalent de médicaments ou de fragments biologiquement actifs à différents niveaux de la structure dendritique (au coeur, dans les branches ou en surface) ait été décrit dans la littérature, les exemples impliquant les dendrimères phosphorés demeurent assez peu nombreux.
Les dendrimères phosphorés, dont l'étude a été initiée dans les années 1990 par Anne-Marie Caminade et Jean-Pierre Majoral, présentent la particularité de présenter un atome de phosphore à chaque point de divergence de leur structure, ce qui permet un suivi efficace et précis de chaque étape de leur synthèse par RMN 31P et par conséquent de s'assurer de travailler sur des molécules de pureté chimique élevée, essentielle dans le domaine pharmaceutique.
Ce projet propose d'utiliser des dendrimères phosphorés comme supports multivalents de molécules ou fragments de molécules à propriétés thérapeutiques avec pour objectifs : (i) d'améliorer la solubilité ou la perméabilité membranaire en jouant sur les propriétés physico-chimiques des dendrimères (ii) de maîtriser la libération progressive de molécules actives par clivage de liens de type ester, amide ou autre en milieu biologique et (iii) d'améliorer leur efficacité par effet de multivalence.
L'utilisation de dendrimères dans ce domaine d'application est attractive car leur structure permet l'introduction une grande variété de groupements fonctionnels en surface. Cela ouvre la voie de greffage de fragments bioactifs via la formation d'une diversité de liaisons covalentes. Il sera notamment envisagé le greffage de deux molécules actives ayant des mécanismes d'action différents sur la surface d'un même dendrimère. Ceci dans l'objectif d'avoir un effet de complémentarité via un mécanisme d'action de type multi-cibles. De plus, le double greffage alterné d'un médicament et d'un groupement polaire à la périphérie d'un même dendrimère sera également exploré afin de rendre compatible la solubilité globale du dendrimère avec les milieux physiologiques.

Depuis plusieurs décennies, les dendrimères ont fait l'objet d'études approfondies dans de nombreux domaines, notamment les matériaux, la catalyse et la biologie. Dans ce dernier domaine, ils ont principalement été exploités comme nano-vecteurs. Bien que le greffage covalent de médicaments ou de fragments biologiquement actifs à différents niveaux de la structure dendritique (au coeur, dans les branches ou en surface) ait été décrit dans la littérature, les exemples impliquant les dendrimères phosphorés demeurent assez peu nombreux. Ces derniers ont l'avantage d'avoir un atome de phosphore à chaque point de divergence de leur structure, ce qui permet un suivi efficace et précis de chaque étape de leur synthèse par RMN 31P et par conséquent de s'assurer de travailler sur des molécules de pureté chimique élevée, essentielle dans le domaine pharmaceutique. (i) améliorer la solubilité ou la perméabilité membranaire en jouant sur les propriétés physico-chimiques des dendrimères
(ii) cibler et maîtriser la libération progressive de molécules actives par clivage de liens de type ester, amide ou autre en milieu biologique
(iii) améliorer leur efficacité par effet de multivalence. Les nouveaux dendrimères seront obtenus par des approches de synthèse divergentes qui, à partir d'un coeur multivalent, permettront la croissance contrôlée de branches via la répétition d'une séquence de réactions mettant en jeu un ou plusieurs monomères ramifiés. Le dendrimères de différentes générations seront ensuite fonctionnalisés en surface avec des pharmacophores d'intérêt.