Thèse Analyse Longitudinale de la Sélection des Partenaires Synaptiques dans le Circuit Olivo-Cérébelleux H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé
Laboratoire de recherche : Institut Interdisciplinaire de Neurosciences
Direction de la thèse : Mathieu LETELLIER ORCID 000000034008298X
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59

Le câblage précis des circuits neuronaux repose sur une phase critique du développement au cours de laquelle des connexions synaptiques initialement redondantes entrent en compétition, seules quelques-unes étant stabilisées tandis que les autres sont éliminées. Les défaillances de ce processus de sélection synaptique sont directement impliquées dans des troubles neurodéveloppementaux majeurs, notamment les troubles du spectre autistique, la schizophrénie et les ataxies cérébelleuses. Bien que la sélection des partenaires synaptiques soit traditionnellement considérée comme un processus dépendant de l'activité, de type hebbien, des études récentes remettent en cause ce paradigme en suggérant que l'activité neuronale n'est pas strictement requise pour l'établissement correct des circuits. De manière frappante, la sélection des partenaires synaptiques n'a jamais été observée directement en temps réel et à l'échelle de la synapse individuelle dans le cerveau des mammifères. Malgré son importance centrale, elle demeure l'un des processus les moins compris en neurobiologie du développement.

Ce projet vise à lever ce verrou en identifiant les règles dynamiques et causales qui gouvernent la sélection des partenaires synaptiques dans le système nerveux central des mammifères. En s'appuyant sur le circuit olivo-cérébelleux de la souris, un modèle canonique de compétition synaptique conduisant à la mono-innervation des cellules de Purkinje, ce projet aborde trois questions fondamentales : qui pilote la sélection synaptique, le neurone pré- ou postsynaptique ? Quelle est la contribution causale exacte de l'activité neuronale à l'issue de la compétition ? Et les cellules gliales se contentent-elles d'accompagner ce processus ou participent-elles activement à l'élimination des synapses perdantes ?

Pour répondre à ces questions, le doctorant ou la doctorante combinera un cadre expérimental intégratif associant des cultures d'explants de tronc cérébral maintenues à long terme et préservant le raffinement des circuits, des manipulations génétiques unicellulaires, de l'imagerie longitudinale multi-couleurs à haute résolution, de l'imagerie calcique, de l'optogénétique, de l'électrophysiologie et de la microscopie d'expansion corrélative. Cette approche intégrative permettra de relier directement l'activité neuronale, la dynamique structurale des synapses, leur organisation moléculaire à l'échelle nanométrique et l'implication des cellules gliales. En établissant le premier modèle dynamique et causal de la sélection des partenaires synaptiques dans le cerveau des mammifères, ce projet redéfinira les principes fondamentaux du développement des circuits neuronaux et apportera des éclairages essentiels sur les origines développementales des troubles neuropsychiatriques.

Neural circuit development relies on a critical phase of synaptic remodeling during which initially redundant connections are progressively selected and eliminated to establish precise connectivity. This process of synaptic partner selection is essential for proper brain function, and its disruption is implicated in numerous neurodevelopmental and neuropsychiatric disorders. Although synaptic selection has traditionally been attributed to activity-dependent, Hebbian mechanisms, it remains poorly understood and is currently the subject of active debate, particularly regarding the actual necessity of synaptic activity. Moreover, the lack of direct, dynamic observations of synaptic competition at the level of individual synapses in the mammalian brain represents a major conceptual and technical bottleneck for the field.

Main objective : To identify the dynamic cellular mechanisms that control synaptic partner selection during the development of neural circuits, integrating neuronal activity, synaptic competition, and glial contributions.

To address these questions, the PhD candidate will implement an innovative experimental framework that uniquely combines long-term hindbrain explant cultures with single-cell genetic manipulations. This model preserves the physiological refinement of cerebellar circuits while providing full experimental accessibility, enabling longitudinal tracking of individual neurons and synapses over several days. The PhD candidate will employ high-resolution multicolor live imaging to visualize synaptic morphological dynamics in real time, coupled with calcium imaging to monitor neuronal activity. Causal manipulations of activity, using optogenetics, chemogenetics, and electrophysiology, will allow direct testing of the impact of neuronal activity on synaptic competition outcomes. Finally, the PhD candidate will exploit correlative expansion microscopy to link the observed structural dynamics to nanoscale molecular organization of synapses. This integrative strategy, at the interface of advanced imaging and developmental neurobiology, represents an unprecedented approach to dissect the mechanisms underlying synaptic partner selection.