Thèse Etude des Mécanismes Immunitaires Innés Impliqués dans le Sepsis et Impact sur le Pronostic. H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé
Laboratoire de recherche : Immunologie Conceptuelle, Expérimentale et Translationnelle
Direction de la thèse : Maria MAMANI MATSUDA ORCID 0000000296163095
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59

Le sepsis est défini par une dérégulation de la réponse de l'hôte à une infection, la plupart du temps bactérienne. Cette dérégulation peut conduire à des défaillances d'organes (notamment des reins, poumons, foie) pouvant être mortelles. Dans le choc septique, des anomalies circulatoires, cellulaires et métaboliques conduisent à une réduction critique de la perfusion tissulaire et à une défaillance multiviscérale aiguë qui aggravent le pronostic vital. Du point de vue immunologique, il est observé chez les patients en sepsis une suractivation globale du système immunitaire, avec une dérégulation inflammatoire, contrebalancée par une immunosuppression caractérisée par une anergie, une lymphopénie et des infections secondaires qui compromettent la survie des patients dans les unités de soins intensif (10 à 30 % de mortalité) mais aussi plusieurs mois après l'épisode de sepsis. La prise en charge des patients est antibiotique et symptomatique, notamment de par l'absence de biomarqueurs biologiques de l'évolution de la maladie. La sévérité de la réaction inflammatoire dans les premiers jours d'un sepsis, conduisant à une immunothrombose, suggère un rôle clé des cellules de l'immunité innée. Alors que plusieurs équipes ont montré l'implication de fonctions des cellules myéloïdes (telles que la NETose par les neutrophiles), les causes de dérégulation de ces mécanismes chez les patients septiques ne sont pas claires, et tiennent rarement compte des comorbidités des patients.
De plus, peu de choses sont connues sur le rôle des cellules lymphoïdes innées telles que les NK, les MAIT ou encore les lymphocytes T gamma-delta (LT) dont un rôle protecteur contre le cancer a été récemment suggéré chez un modèle de souris septique.
Enfin, le terme de « sepsis » qualifie un groupe très hétérogène de patients, largement porteurs de comorbidités (âge, maladies chroniques telles que diabète ou insuffisance rénale).
Le projet de thèse sera basé sur nos résultats récents sur la régulation des nucléases chez les patients en sepsis et sur l'expertise de notre équipe dans l'étude des lymphocytes T non conventionnels.
Notre objectif global est d'étudier le lien entre les mécanismes de réponse innée aux infections, les comorbidités des patients et le devenir post-sepsis, afin de discriminer les différents états de « pré-sepsis » permettant une prise en charge plus adaptée en réanimation et un meilleur suivi post-réanimation.

Ce travail reposera sur une étroite collaboration avec les services de réanimation du CHU de Bordeaux (Pr. Didier Gruson à Pellegrin, Dr. Antoine Dewitte à Haut-Lévêque), qui a permis notamment la constitution d'une cohorte de patients sepsis (100 patients sepsis et 100 contrôles inflammatoires non infectieux), et l'obtention de résultats sur la phase précoce du sepsis (en cours de valorisation), qui seront exploités dans ce projet de thèse.

L'objectif global est d'étudier le lien entre les mécanismes de réponse innée aux infections, les comorbidités des patients et le devenir post-sepsis, afin de discriminer les états de « pré-sepsis » chez les patients, permettant une prise en charge plus adaptée en réanimation et un meilleur suivi post-réanimation.
Dans le cadre de la thèse, le/la candidat(e) développera son projet de façon à répondre, en fonction des financements obtenus, aux objectifs suivants :
1-Etudier les mécanismes de régulation de la NETose conduisant à l'immunothrombose lors du sepsis
2-Corréler les mécanismes de régulation, les comorbidités des patients (en particulier au diabète et l'insuffisance rénale) et les traitements
3-Etudier le rôle des lymphocytes non conventionnels (LT en particulier) dans le sepsis et leur éventuel rôle protecteur dans le post-sepsis
4-Définir des endotypes de patients et étudier leur susceptibilité vis-à-vis des stimuli immunitaires post sepsis

-Culture de cellules primaires humaines isolées à partir de patients en sepsis (Cohorte PLAQSIS, service de réanimation, CHU Bordeaux) ou d'individus sains (EFS Aquitaine). Culture de cellules immunitaires (lymphoïdes, myéloïdes) selon les protocoles de culture et d'expansion définis au laboratoire.
-Génération, isolement, activation et caractérisation de différentes populations de cellules immunitaires, évaluation et suivi des réponses immunitaires par les principales techniques et méthodologies en immunologie fondamentale (marquages en immunofluorescence, cytométrie en flux et tri cellulaire, cytométrie spéctrale, sélection de cellules sur colonnes magnétiques, tests de cytotoxicité et prolifération, immunofluorescence et immunohistochimie, microscopie confocale et vidéomicroscopie, ELISA, multiplexing).
-Etude de corrélation après recueil des données cliniques auprès des cliniciens impliqués dans le projet.
-Etude d'interactions cellulaires en modèle 3D (organoïdes pulmonaire, en collaboration avec le Dr. Renaud Prével, Inserm U1045 et/ou organes sur puce, en collaboration avec Karine Dementhon, MFP).
-Etudes in vivo sur des modèles murins de sepsis par ligature intra-caecale, soit déficientes en lymphocytes T (disponibles au laboratoire Kairallah et al., PloS Pathogens 2015), soit sur des souris diabétiques (collaboration Manjunath Joshi, Manipal-Inde).