Thèse Comment les Transporteurs Énergétiques Façonnent le Développement Cérébral Influence des Différences Entre Sexes H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé
Laboratoire de recherche : Centre de Résonnance Magnétique des Systèmes Biologiques
Direction de la thèse : Hélène ROUMES RODRIGUEZ ORCID 0000000203877823
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59

Le cerveau des nouveau-nés consomme une grande partie de l'énergie corporelle et utilise de manière spécifique le glucose, le lactate et les corps cétoniques pour soutenir son développement. Ces particularités soulèvent des questions fondamentales sur la manière dont les cellules cérébrales gèrent leur métabolisme et sur l'existence possible de différences précoces entre mâles et femelles.
Cette thèse vise à comprendre comment les transporteurs de substrats énergétiques influencent le métabolisme cérébral néonatal et comment ces mécanismes façonnent le développement neuronal de manière sex-dépendante. Pour cela, l'étudiant(e) combinera des approches d'imagerie fonctionnelle (IRMf, 1H-MRS), de stimulation sensorielle et d'analyses post-mortem pour relier l'activité métabolique à la structure et au fonctionnement cérébral. L'engagement de voies métaboliques alternatives, comme la voie des pentoses phosphates, sera étudié pour évaluer comment le cerveau compense le stress oxydatif ou les perturbations métaboliques.
L'intégration de mesures moléculaires, fonctionnelles et comportementales permettra de révéler l'impact des transporteurs énergétiques sur le développement cérébral et d'identifier d'éventuelles différences entre sexes. Ce projet offrira à l'étudiant(e) une expérience multidisciplinaire unique, à la frontière entre neurobiologie, métabolisme et imagerie, et contribuera à ouvrir de nouvelles pistes pour des interventions ciblées dans les pathologies pédiatriques liées au métabolisme.

Le métabolisme énergétique du cerveau adulte est aujourd'hui bien décrit, mais un paradoxe persiste : le cerveau du nouveau-né, pourtant encore plus énergivore (jusqu'à 40 % de l'énergie totale du corps) reste largement inexploré. Comprendre comment un cerveau en plein développement produit et utilise son énergie est pourtant essentiel.
Chez l'adulte, le glucose constitue le carburant principal, utilisé via la navette lactate astrocyte-neurone (ANLS), un concept qui a profondément transformé notre vision du fonctionnement cérébral. Les astrocytes captent le glucose, produisent du lactate et le transfèrent aux neurones via des transporteurs spécialisés, tandis que les neurones utilisent également le glucose pour la voie des pentoses phosphates (PPP), indispensable à la protection contre le stress oxydatif. Nos travaux ont confirmé le rôle de cette ANLS dans l'activité neuronale.
Chez le nouveau-né, la situation est différente : le cerveau utilise non seulement le glucose, mais aussi massivement le lactate et les corps cétoniques, très présents dans le lait maternel et pouvant représenter jusqu'à 70 % du métabolisme énergétique. Cette spécificité s'accompagne d'une forte expression des transporteurs MCT (transporteurs au lactate) et d'une moindre expression des GLUT (trasporteurs au glucose), suggérant que les voies métaboliques classiques de l'adulte ne s'appliquent pas nécessairement au cerveau en développement.
À cela s'ajoute une question encore plus nouvelle : ce métabolisme précoce pourrait-il être différent entre les sexes ? La période périnatale est marquée par deux pics d'hormones sexuelles susceptibles d'influencer la maturation cérébrale. Or, si l'existence d'un dimorphisme métabolique chez l'adulte reste controversée, des différences dépendantes du sexe ont déjà été observées dans plusieurs neuropathologies pédiatriques, suggérant un rôle possible du métabolisme.
Ainsi, ce projet s'inscrit dans un champ scientifique largement inexploré : comment le cerveau du nouveau-né produit son énergie, et ce métabolisme présente-t-il un dimorphisme sexuel ? Répondre à ces questions pourrait ouvrir la voie à une meilleure compréhension du neurodéveloppement et à des approches thérapeutiques plus personnalisées pour les pathologies pédiatriques.

L'objectif de ce projet est de comprendre comment les transporteurs de substrats énergétiques modulent le métabolisme cérébral chez le nouveau-né et soutiennent le développement neuronal, en mettant particulièrement l'accent sur les différences entre sexes et sur l'engagement des voies métaboliques alternatives, comme la voie des pentoses phosphates, pour assurer l'intégrité et la fonction cérébrale.

Pour comprendre si le métabolisme énergétique du cerveau du nouveau-né dépend du sexe, le projet repose sur trois approches complémentaires.
1. Identifier les substrats énergétiques utilisés par les cerveaux mâles et femelles.
Des ratons sains, des 2 sexes, âgés de 7 à 21 jours (période clef du neurodéveloppement) seront comparés afin de détecter d'éventuelles différences métaboliques entre sexes. Le métabolisme cérébral sera analysé de manière non invasive grâce à différentes formes de spectroscopie par résonance magnétique (SRM) :
- ¹H-SRM pour évaluer l'intégrité neuronale et le métabolisme global,
- ³¹P-SRM pour mesurer l'état énergétique,
- ¹³C-SRM pour suivre, in vivo, l'utilisation des substrats et le dialogue métabolique neurone-astrocyte.
Ces techniques sont maîtrisées par l'équipe. Afin d'aller au-delà des simples concentrations de métabolites une imagerie métabolique au deutérium sera utilisée, après administration de glucose, lactate ou corps cétoniques deutérés.

2. Tester la flexibilité du métabolisme cérébral et son éventuelle dépendance au sexe.
Pour évaluer si les nouveau-nés sont capables de s'adapter naturellement à une contrainte métabolique, certains transporteurs clés (GLUT1/3 ; MCT1/2/4) seront sélectivement diminués dans les neurones ou les astrocytes. Pour cela, des vecteurs AAV-mirshRNA seront injectés dès la naissance, permettant de cibler précisément un type cellulaire (promoteurs CBA ou G1B3) dans l'ensemble du cerveau.
Les conséquences seront analysées :
- au niveau cellulaire, via l'étude de la morphologie neuronale (marquage mCherry), astrocytaire (GFP), et microgliale (Iba1) ;
- au niveau cérébral, grâce à la SRM (¹H, ³¹P, ¹³C), à des IRM multimodales (structure, diffusion, fonction au repos et sous stimulation), et
- au niveau comportemental, via des tests sensorimoteurs, cognitifs et émotionnels.

3. Explorer la possibilité d'influencer le métabolisme cérébral.
Enfin, pour déterminer si certaines fonctions peuvent être restaurées après la répression d'un transporteur énergétique, des expériences de rescue seront menées. Lors des sessions de SRM et d'IRM, des substrats comme le lactate ou les corps cétoniques seront administrés pour tester leur capacité à compenser un déficit métabolique et à rétablir des fonctions cérébrales altérées.