Thèse Décryptage des Épisodes Mimant un Accident Vasculaire Cérébral dans le Syndrome de Melas H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé
Laboratoire de recherche : Centre de Résonnance Magnétique des Systèmes Biologiques
Direction de la thèse : Sarah COURTOIS ORCID 0000000185722499
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59

Le syndrome MELAS (Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes) est une maladie mitochondriale rare caractérisée par des épisodes cérébraux aigus mimant un accident vasculaire cérébral (AVC), dont les mécanismes restent mal compris. Ces épisodes affectent gravement la qualité de vie des patients et ne disposent actuellement d'aucune stratégie thérapeutique efficace. L'objectif de cette thèse est de décoder les mécanismes cellulaires et métaboliques sous-jacents aux épisodes mimant un AVC dans le MELAS, en combinant des approches expérimentales et données cliniques.

Pour cela, le/la doctorant(e) développera des organoïdes cérébraux dérivés de patients atteints de MELAS, permettant de modéliser in vitro l'axe astrocyte-neurone et d'étudier les dysfonctionnements métaboliques associés, notamment la régulation du lactate et du couplage énergétique neurone-astrocyte (navette lactate astrocyte-neurone). Les données issues des organoïdes seront intégrées aux observations cliniques et aux analyses d'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) et Spectroscopie par Résonance Magnétique (RMN) réalisées chez les patients, afin de relier les altérations moléculaires et cellulaires aux manifestations cérébrales. Ce double axe, expérimental et clinique, permettra de tester des hypothèses sur le rôle des astrocytes, du métabolisme énergétique et des réseaux neuronaux dans l'émergence des épisodes mimant un AVC.

Les résultats attendus permettront d'approfondir la compréhension des mécanismes du syndrome MELAS, d'identifier de potentiels biomarqueurs et cibles thérapeutiques, et de développer un modèle expérimental reproductible pour les maladies mitochondriales cérébrales. Cette thèse contribuera à la fois à la recherche fondamentale et à la recherche translationnelle, en apportant des connaissances susceptibles d'éclairer la prise en charge future des patients atteints de MELAS.

Le syndrome MELAS (Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes) est une maladie mitochondriale héréditaire rare, généralement causée par des mutations de l'ADN mitochondrial. Les patients présentent des épisodes cérébraux aigus mimant un AVC, accompagnés de troubles neurologiques, épileptiques et cognitifs, ainsi que d'une acidose lactique systémique et d'autres manifestations multisystémiques.

La physiopathologie des épisodes mimant un AVC reste mal comprise : des dysfonctionnements métaboliques cérébraux, notamment dans le couplage astrocyte-neurone, la régulation du lactate et la production d'énergie mitochondriale, sont fortement suspectés. Ces altérations peuvent provoquer une hyperexcitabilité neuronale locale, une perturbation de la circulation sanguine cérébrale et des lésions tissulaires récurrentes. Les connaissances actuelles sur les biomarqueurs prédictifs et les interventions thérapeutiques efficaces sont très limitées, ce qui souligne le besoin urgent de modèles expérimentaux pertinents pour comprendre cette pathologie complexe.

L'objectif général de ce projet est de décrypter les dérégulations métaboliques à l'origine des épisodes mimant un AVC dans le syndrome MELAS, avec un accent particulier porté sur l'axe astrocyte-neurone.

La méthodologie du projet repose sur une approche intégrée combinant modèles expérimentaux et suivi clinique des patients. Elle inclut :

- Organoïdes cérébraux dérivés de patients MELAS : développement de modèles in vitro pour reproduire l'axe astrocyte-neurone et étudier les dysfonctionnements métaboliques et énergétiques. Ces organoïdes permettront d'analyser la régulation du lactate, le couplage énergétique astrocyte-neurone, ainsi que l'activité mitochondriale dans différents types cellulaires.

- Caractérisation métabolique approfondie : analyses sous conditions basales et de stress pour évaluer la réponse énergétique des organoïdes et identifier les altérations spécifiques associées au MELAS. Les techniques utilisées seront principalement : spectroscopie RMN, Patch-clamp, Respiration cellulaire par Seahorse, viabilité/apoptose.

- Intégration clinique : Corrélation des résultats expérimentaux avec les données des patients, incluant IRM et spectroscopie par résonance magnétique du proton, suivi clinique longitudinal et mesures biochimiques, afin de relier les altérations cellulaires et métaboliques aux manifestations cérébrales.

- Profilage dynamique des marqueurs métaboliques : Évaluation du lactate et d'autres biomarqueurs énergétiques pour étudier le couplage astrocyte-neurone et les perturbations métaboliques lors des épisodes mimant un AVC.

Cette approche multi-niveaux permettra de générer un modèle intégré du métabolisme cérébral dans le MELAS, combinant données in vitro et observations cliniques.