Thèse Caractérisation des Effets du Cytomegalovirus sur la Reconnaissance des Cellules de Cancer Colique par les Lymphocytes t Gamma-Delta. H/F

Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé
Laboratoire de recherche : Immunologie Conceptuelle, Expérimentale et Translationnelle
Direction de la thèse : Julie DECHANET-MERVILLE ORCID 0000000175219531
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59

Nous nous sommes spécialisés dans l'étude d'une population particulière de lymphocytes T qui expriment un récepteur à l'antigène (TCR) composé des chaines gamma et delta et donc appelé lymphocytes T gamma-delta. Nous avons montré que ces lymphocytes répondent aux infections par le Cytomegalovirus (CMV, première cause infectieuse chez les patients transplantés et responsable de malformations chez les nouveau-nés). Les lymphocytes T gamma-delta participent à la protection contre ce virus mais présentent également une double réactivité contre certaines cellules cancéreuses comme celles de cancer colorectal. Ce sont en effet des signaux de stress cellulaires induits dans différentes situations pathologiques qui sont reconnus par ces lymphocytes. Nous avons progressé au cours des années passées dans la compréhension des mécanismes de reconnaissance des cellules stressées par les lymphocytes T gamma-delta et dans l'identification des modes d'action antiviraux ou antitumoraux de ces lymphocytes.

Le but du projet de thèse sera plus spécifiquement de:
1- Déterminer comment le CMV module la reconnaissance des cellules de cancers coliques par les lymphocytes T gamma-delta: la réactivation du CMV est courante dans les tumeurs dont celles de cancer colique, et la séropositivité au CMV est associée à une meilleure survie des patients. L'objectif est donc de déterminer si le CMV en permettant une meilleure reconnaissance des cellules tumorales par les lymphocytes T gamma-delta contribue à un meilleur contrôle des tumeurs.
2- Déterminer comment l'inhibition de l'expression des molécules de HLA-I par le CMV et par les tumeurs participe à l'activation des cellules T gamma-delta : nous avons déjà montré que les mutants du CMV incapables d'inhiber l'expression de HLA-I perdent la capacité d'activer les cellules T gamma-delta, tout en augmentant à l'inverse la reconnaissance par les cellules T alpha-beta autologues. Les molécules HLA-I apparaissent donc comme des régulateurs négatifs des cellules T gamma-delta, empêchant probablement ces lymphocytes auto-réactifs résidents des tissus d'endommager les tissus sains. Pour comprendre ce processus de régulation, nous caractériserons les récepteurs de HLA-I exprimés sur les cellules T gamma-delta et leur impact sur les fonctions de ces cellules.
3- Caractérisation des paires ligand-récepteur nécessaires à la réponse des lymphocytes T gamma-delta : pour avoir une appréciation globale des processus de communication entre les lymphocytes T gamma-delta et les cellules infectées par le CMV et les cellules de cancer colique, les paires ligand-récepteur exprimées par ces partenaires cellulaires seront identifiées ainsi que les conséquences fonctionnelles de ces interactions.

This PhD project has been submitted at the end of 2025 to a Marie Skłodowska-Curie Actions- Doctoral Network which is currently under review.
The work of the PhD student will take place at Immunoconcept but will benefit from collaborations with other european teams within this consortium. It will also include short term training internships in two other labs of this consortium.

(1) Determine how CMV modulate colon cancer cell recognition by gamma-delta T cells
(2) Characterise ligand-receptor pairs necessary for gamma-delta T cell response to CMV-infected and cancer cells
(3) Determine how HLA-I down-regulation by CMV or transformation impacts cross-reactive gamma-delta T cell activation

The candidate will infect normal and cancer colon epithelial cells and organoids with WT and mutants of CMV unable to down-regulate HLA-I and used them to activate gamma-delta T cells. Effect of CMV on colonic cell trancriptome (scRNASeq) and proteome will be evaluated and related to gamma-delta T cell recognition capacities. She/He will also perform in situ analyses to evaluate CMV-mediated modification of colon tumors by comparing spatial transcriptome (CosMx), proteome (MACSIMA) and gamma-delta TCR repertoire (FUME-Seq) of CMV-seronegative and seropositive tumors. Ligand-receptor pairs used for cell communication between T cells and CMV-infected cells/tumour cells will be deciphered using approaches like CellChat and SingleCellSignalR validated by spectral flow cytometry and CRISPR editing. The PhD student will identify TCR ligands using our home-made pipeline based on unbiased generation of mAbs blocking T cell activation by target cells.